化合物、组合物及方法技术

本发明专利技术涉及某些取代的脲衍生物，它们选择性地调节心肌节，例如通过增强心肌球蛋白，并可用于治疗收缩性心力衰竭，包括充血性心力衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的脲衍生物，特别是选择性调节心肌节的化合物，尤其是用于治疗收缩性心力衰竭(包括充血性心力衰竭)的化合物、药物组合物及方法。
技术介绍
心肌节术语“肌节”是一种存在于心肌和骨骼肌中由相互交错的细丝和粗丝构成的精细组织的细胞结构；其占心细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”组成，该蛋白负责将化学能(ATP水解)转化为力和指定方向的移动。肌球蛋白及其功能相关的蛋白被称为运动蛋白。细丝由蛋白复合物构成。这些蛋白之一是“肌动蛋白”(丝状聚合物)，其是力产生期间肌球蛋白牵拉于其上的底物。与肌动蛋白结合的是一组调节蛋白——“肌钙蛋白复合物”和“原肌球蛋白”，它们根据细胞内Ca2+水平的变化而使肌动蛋白-肌球蛋白相互作用。随着每一次心脏的搏动，Ca2+水平升高和下降，启动心肌收缩、然后心肌舒张(Robbins J和Leinwand LA.(1999)Molecular Basis ofCardiovascular Disease，Chapter 8.编辑Chien，K.R.，W.B.Saunders，Philadelphia)。肌节的各个组分都有助于其收缩性应答。肌球蛋白是所有运动蛋白中被最广泛研究的对象。在人细胞之13种不同类别的肌球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌、以及平滑肌的收缩。该类肌球蛋白与其他12种不同类别在氨基酸组成以及肌球蛋白的总结构方面具有显著的差异(Goodson HV和Spudich JA.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90659-663)。肌球蛋白-II由两种球状头区组成，这两个头区通过长的α-螺旋卷曲尾部连接在一起，而该尾部则与其他的肌球蛋白-II组装在一起形成肌节之粗丝的核心。所述球状头具有一个催化区，其中发生肌动蛋白结合以及肌球蛋白的ATP功能。一旦与肌动蛋白丝结合，磷酸酯的释放(例如ATP至ADP)导致该催化区的结构构型的改变，这反过来又会改变由该球状头区延伸出来的轻链结合杠杆区的取向；该移动被称为powerstroke。肌球蛋白头区相对于肌动蛋白的取向变化导致作为其一部分的粗丝相对于与其结合的细肌动蛋白丝移动(Spudich JA.(2001)Nat Rev Mol Cell Biol.2(5)387-92)。该球状头区由肌动蛋白丝(也是Ca2+调节的)中释放(Un-binding)，以及所述催化区和轻链恢复至它们的起始构象/取向，则完成收缩和舒张周期。哺乳动物心肌由两种形式的心脏肌球蛋白(α和β)组成，而且它们已被完全表征(Robbins，同上)。β形式在成人心肌中是主要形式(＞90％)。在人心力衰竭病症中观察到这两种形式在转录和翻译水平上都被调节(Miyata，同上)，其中在心力衰竭中α形式被向下调节。已确定了所有的人骨骼肌、心肌和平滑肌之肌球蛋白的序列。虽然心肌α和β肌球蛋白是非常相似的(93％同一性)，但是它们与人平滑肌(42％特异性)明显不同，而与骨骼肌的肌球蛋白(80％特异性)更为相关。常规情况下，心肌肌球蛋白在整个哺乳动物物种中都是令人难以置信地保守的。例如，α和β心肌肌球蛋白在人和大鼠之间＞96％是保守的，而猪心β肌球蛋白中可得到的250个残基序列与相应的人心β肌球蛋白序列是100％保守的。如此的序列保守性有助于基于心力衰竭之动物模型中的治疗而对肌球蛋白研究的预测性。心肌节的组分是例如通过增加收缩性或者促进完全舒张以分别调节收缩和舒张功能来治疗心力衰竭的目标。心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)并不是一种特殊的疾病，而是许多征兆和症状的汇集，而所有的征兆和症状都是由心脏自身不能充分地增加心输出而导致的。与CHF有关的主要病理生理学是收缩功能障碍，其是一种心收缩力的损伤(后果是降低了每次心脏搏动时的血液喷射量)。带有补偿性心室腔充血的收缩功能障碍导致最常见形式的心力衰竭——充血性心肌病，其通常被认为是与CHF相同的。与收缩功能障碍相反的是舒张功能障碍，其是用血液填充心室的能力的一种损伤，即使在左心室功能得到保护的情况下也可导致心力衰竭。充血性心力衰竭最终与心肌细胞本身的功能障碍有关，包括其收缩和舒张能力的下降。许多相同的病症可导致收缩和/或舒张性功能障碍，如动脉粥样硬化、高血压、病毒感染、瓣膜功能障碍以及遗传疾病。罹患这些病症的患者通常具有相同的典型症状呼吸短促、浮肿和过度疲劳。在大约一半罹患充血性心肌病的患者中，他们心脏功能障碍的诱因是由于冠状动脉粥样硬化导致的缺血性心脏病。这些患者已患有单一性心肌梗死或者多发性心肌梗死。在此，随后的结疤和重塑都导致发展成为充血性和收缩不足的心脏。在不能鉴别出诱因时，该疾病被称为“不明原因的充血性心肌病”。无论缺血或者其他原因，罹患充血性心肌病的患者都具有共同的特征难以预测、过高的发病率和高死亡率。随着人口老龄化，而且由于心脏病专家在降低缺血性心脏病的死亡率方面已越来越成功，最常见的是阻止CHF，CHF的普遍存在已成长为流行性的比例。在美国，约四百六十万人已被诊断出患有CHF；在65岁以后，该疾病的诊断率接近每1000人中有10个人。由于门诊治疗不足，对CHF患者而言通常是住院治疗。CHF的出院患者从377,000(在1979年)升高至957,000(在1997)，使得CHF在65岁或更大岁数的人中成为最常见的出院诊断。CHF患者的5年死亡率接近50％(Levy D.(2002)New Engi J Med.347(18)1442-4)。因此，虽然与过去数年相比对于心脏病的治疗已取得很大的改进而且人的寿命也已提高，但仍需要寻找新且更好的治疗方法，特别是对于CHF而言。“急性”充血性心力衰竭(也称为急性“代偿不足”心力衰竭)涉及由于多种原因导致的心脏功能急剧下降。例如，在已罹患充血性心力衰竭的患者中，新的心肌梗死、医疗停顿、以及饮食不谨慎，即使在停滞状态，也都有可能导致浮肿液的累积和代谢不足。在此急性期能够增加心脏功能的治疗剂可有助于缓解代谢不足以及加速浮肿的消除、促进恢复至更稳定的“补偿”充血性心力衰竭状态。罹患非常晚期的充血性心力衰竭的患者，特别是那些在该疾病后期的患者，也有可能受益于增加心脏功能的治疗剂，例如在等待心脏移植时的稳定作用。通过给药有助于已停止或者减缓跳动的心脏恢复正常功能的药物，可为带有分流泵(a bypass pump)的患者提供其他的潜在益处。患有收缩功能障碍(心肌舒张不足)的患者有可能受益于调节舒张的治疗剂。治疗活性剂多巴胺注射剂是增加心脏收缩力的药物。作为一类药，目前所有的多巴胺注射剂都不能满足心力衰竭治疗所要求的黄金标准，即、延长患者的存活时间。另外，目前的药物对于心脏组织都具有差的选择性，部分导致已知的副作用，这限制了它们的应用。尽管如此，静脉给药多巴胺注射剂仍被广泛使用于急性心力衰竭中(例如允许口服药物的复原或者连接患者和心脏移植)，而在慢性心力衰竭中，口服给药地高辛作为多巴胺注射剂以缓解患者症状、改善生命质量、并降低住院治疗。由于目前药物的限制，仍需要新的方法来改善充血性心力衰竭中的心脏功能。最近被批准的短期静脉照射剂——米力农有已接近15年的历史。地高辛，作为唯一可口服给药的药物，已有200年以上的历史。仍强烈需要开发出新作用机理并本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或药物学可接受的盐的溶剂化物：＊＊＊式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及Ｒ↑［２］是任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德利保罗摩根，凯瑟琳A伊莱亚斯，埃丽卡安妮克雷纳克，卢普平，法迪马利克，亚历克斯穆奇，钱向平，惠特尼沃尔特史密斯，枥本托德，亚当刘易斯托马西，小戴维J摩根斯，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]