腹泻为主大肠激惹综合征的治疗制剂制造技术

一种治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有０．００１至０．０５ｍｇ的盐酸雷莫司琼（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ），或等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物，或更具体地，本专利技术涉及一种治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，或涉及一种改善大肠激惹综合征腹泻症状的制剂。
技术介绍
雷莫司琼(Ramosetron)的化学命名是(-)-(R)-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。盐酸雷莫司琼作为一种改善抗癌药物治疗(如顺铂)相关肠胃症状(恶心和呕吐)的制剂出售，其成人给药剂量通常为口服每日一次，每次0.1mg，或静脉注射每日一次，每次0.3mg(“Nasea OD片剂0.1mg”，“Nasea注射剂0.3mg”，见《日本药学参考，日本产品和管理》(JAPAN PHARMACEUTICALREFERENCE，PRODUCTS AND ADMINISTRATION in JAPAN)，第五版(1999)，由日本医学产品国际贸易协会(Japan Medical Products InternationalTrade Association)出版)。在EP-A-381422中，公开说明了包括雷莫司琼及其药学上可接受的盐的一系列四氢苯并咪唑衍生物对5HT3受体具有拮抗作用。根据这种作用，该专利提出其可能抑制抗癌药物(如顺铂和放射性射线照射)引起的呕吐，以及可能预防和治疗偏头痛、复杂头痛、三叉神经痛、焦虑症、肠胃运动异常、消化性溃疡、大肠激惹综合征等，而且说明了其临床常用剂量，成人每日0.1至10mg静脉注射，和0.5至50mg口服，每日一次或者分成多次给予。另一方面，在WO 99/17755中描述了5HT3受体可用于对女性非便秘性大肠激惹综合征的治疗，而其治疗有效剂量在0.01至500mg的范围内，或者优选每日0.05至50mg。更具体说，每日两次给予非便秘性大肠激惹综合征患者1至8mg阿洛司琼(alosetron)的临床研究结果表明，与安慰剂相比，该药物能显著改善女性病人的疼痛和不适、粪便稠度、肠运动的频率以及急迫性治疗的天数比例，然而，在男性病人中，与安慰剂相比，除了粪便稠度以外未见其它显著的改善。此外，在WO 2002/007713中，描述了每日三次服用1至16mg5HT3受体拮抗剂，对男性和女性病人大肠激惹综合征都有疗效。
技术实现思路
本专利技术的专利技术者进行了广泛的研究以期创造出新型的治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，而对于该病，目前尚未获得十分有效的治疗制剂。本专利技术的专利技术者曾经尝试给患有大肠激惹综合征的病人每日服用两次盐酸雷莫司琼，然而在该临床研究中未能确定其与安慰剂相比具有显著的治疗效果。此后，本专利技术的专利技术者设想雷莫司琼对大肠激惹综合征的治疗有效剂量可能远低于0.1至0.3mg，该剂量是目前采用的用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状所用的剂量。考虑到以上这些情况，我们开发了一种含很少量(0.001至0.01mg)盐酸雷莫司琼的稳定制剂，并用该制剂对患有腹泻为主大肠激惹综合征的男女病人进行了为期12周的研究。出人意料的是，研究结果证实该制剂显著有效，从而完成了本项专利技术。因此，本专利技术涉及用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分，或者，本专利技术涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者含有等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。此外，本专利技术涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗腹泻为主大肠激惹综合征男女病人药物的用途，或者本专利技术涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善大肠激惹综合征的男女病人腹泻症状药物中的用途。此外，本专利技术涉及治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，或者本专利技术涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。根据本专利技术，现在有可能提供治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征腹泻症状的优良制剂，不论患者为男性还是女性。如后文中将提到的测试实施例1中所示，盐酸雷莫司琼每日一次0.005mg或0.01mg的口服剂量，对于腹泻为主大肠激惹综合征的病人，不论男女，均有效。由于给予0.005mg就能产生给予0.01mg相同的显著疗效，可以预计将该剂量进一步减半仍能获得疗效。测试实施例1的对象是日本的成年病人，并且提出儿童的最佳剂量可能更小，而对于欧洲及美洲人的最佳剂量常常是日本人最佳剂量的2倍。因此，尽管盐酸雷莫司琼的具体优选剂量在0.002至0.02mg的范围内，仍可根据病人的年龄及种族的不同，每日0.001至0.05mg剂量范围能够治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征的腹泻症状。在EP-A-381422中描述了包括雷莫司琼在内的四氢苯并咪唑衍生物的临床剂量通常为每日0.1mg或更高，但既没有提出也没有说明每日剂量范围在0.002至0.02mg内的盐酸雷莫司琼可显示出治疗效果。此外，本专利技术优于1)目前市售的含有盐酸雷莫司琼作为有效组分用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状的制剂，在于本专利技术药物的治疗有效剂量低至1/5至1/50，2)WO 99/17755中所公开的药物，在于本专利技术对男女病人均能获得充分的疗效，以及3)WO 2002/007713所公开的药物，在于本专利技术每日给药剂量低至1/50到1/500的情况下，仍能达到充分的疗效，且这些优点不能从以上提及的本
中预测到。现在，通过下文中对本专利技术做更详细地阐述。雷莫司琼及其药学上可接受的盐不难用EP-A-381422中所述的制备工艺或用与其类似的方法生产获得。关于雷莫司琼的药学上可接受的盐，其具体实例是与无机酸形成的盐，如其盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸盐；与有机酸形成的盐，如其乙酸、草酸、马来酸、苹果酸、延胡索酸、酒石酸和甲磺酸盐；以及与酸性氨基酸形成的盐，如谷氨酸和天冬氨酸盐。其中，市售的盐酸雷莫司琼是最优选的。可以根据传统的方法，用适合口服或非肠道给药的有机或无机载体、赋形剂和其它添加剂将本专利技术的药物制备成口服固态制剂、口服液体制剂或注射剂。优选能够由病人自己服用和便于保存和携带的那些形式，更具体说，它们是片剂、稀释粉末、粒剂、细粒剂、胶囊、丸剂等。在此类固态制剂中，活性物质至少与一种惰性稀释剂混合，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和偏硅酸镁铝酸盐。该组合物用传统的方法可以含有，除惰性稀释剂以外的添加剂，包括粘合剂，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、淀粉和滑石粉；崩解剂，如羟乙酸纤维素钙；稳定剂，如乳糖；助溶剂，如谷氨酸和天冬氨酸；增塑剂，如吐温80和三醋汀；以及着色剂，如氧化钛和三氧化二铁。如需要，可以给片剂或丸剂覆盖上糖衣或胃溶性或肠溶性物质，如蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量０．００１至０．０５ｍｇ的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西田明登，丹羽章，热田丰，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]