本发明专利技术公开了由式［Ⅰ］表示的５元杂芳环化合物、其前药及其药用盐，其中Ｖ是ＣＨ或Ｎ；Ｗ是Ｓ或Ｏ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自是Ｈ等；Ｘ是－Ｎ（Ｒ↑［４］）－，－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［７］）－等；Ｌ是（见式Ⅰ，见式Ⅱ），其中Ｒ↑［２０］，Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２５］各自是Ｈ等；Ｅ是芳基或杂芳环基团；Ｒ是－ＣＯＯＨ等；Ｂ是芳基等；Ｒ↑［３］是Ｈ等；Ｙ是－Ｃ（Ｒ↑［１３］）（Ｒ↑［１４］）－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－，－Ｃ（Ｒ↑［１３］）（Ｒ↑［１４］）－Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－，－Ｏ－等；Ａ是亚烷基；和Ｚ是芳基等。化合物［Ⅰ］具有优越的蛋白质酪氨酸磷酸酶１Ｂ抑制活性和用作糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、肥胖症等的治疗剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的5-元杂芳环化合物。更具体地，本专利技术涉及具有蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性的5-元杂芳环化合物、其药用盐和含有它们的药物组合物。
技术介绍
糖尿病导致各种代谢障碍，该代谢障碍主要特征在于长期的高血糖水平的状态。它显示基于高血糖水平的范围广泛的症状，如口干，烦渴，多尿，体重减轻等。当该高血糖水平的状态持续长时间时，已知导致各种并发症，如视网膜病，肾病，神经病，基于动脉硬化的心肌梗死和脑梗死等。糖尿病通常分成四种类型I型糖尿病(IDDM；胰岛素依赖型糖尿病)，伴有由于胰腺β细胞的损伤或破坏导致的绝对胰岛素缺乏；II型糖尿病(NIDDM；非胰岛素依赖型糖尿病)，伴有由于胰岛素抗性和减少的胰岛素分泌导致的相对胰岛素缺乏；由基因异常、其它疾病等续发的特殊糖尿病；和妊娠糖尿病。在一些病例中，诊断患有II型糖尿病的患者在发作后短时间内随着疾病进展可能显示降低的胰岛素分泌，最终导致I型糖尿病。为了治疗糖尿病，必须改善上述高血糖水平的状态和防止并发症的发作和进展。为此，已经尝试食疗、运动疗法等，以及使用各种各样的药剂的治疗，目的是将血糖水平控制在正常范围内。作为代表性的现存的药剂，可以提及胰岛素制剂，促进胰岛素从胰腺β细胞中分泌的胰岛素促分泌素(磺酰脲药，磺胺类药，苯丙氨酸衍生物等)，延迟糖吸收的α-葡糖苷酶抑制剂，认为具有肝脏糖原异生抑制作用的双胍药，其中该机理的细节还未知，通过过氧化物酶体增殖物-激活的受体(PPAR)的激动作用促进成纤维细胞向脂肪细胞分化、以增加胰岛素敏感细胞的数量的胰岛素敏感性增强剂(噻唑烷二酮类衍生物等)等。然而，所有这些在功效和安全性方面都是有问题的(由于胰腺β细胞疲劳导致的继发性衰竭，与胰岛素促分泌素相关的低血糖和促进肥胖的风险，水肿和基于其对心脏的不利影响，贫血，过食，促进肥胖，与胰岛素敏感性增强剂相关的非应答者的存在等待)，它们未能实现对血糖的充分控制。关于生物体中的糖代谢，作为生物体的能量来源和构成组分的物质被间歇性地摄入体内，相比之下，例如，脑持续消耗葡萄糖。在该情形中，血糖水平被保持在恒定水平，通过参与血糖控制的激素、器官代谢和器官之间的糖等的交换的相互作用能够控制血糖。这些之中，特别负责血糖控制的激素-胰岛素的作用是重要的，认为胰岛素的紊乱(换句话说胰岛素抗性和减少的胰岛素分泌)与糖尿病密切相关。胰岛素是从胰腺β细胞中分泌并与胰岛素受体结合，该受体是存在于胰岛素靶细胞或骨骼肌细胞和脂肪细胞膜表面上的受体类型的酪氨酸激酶，结合后，胞内结构域中的酪氨酸残基被自身磷酸化。之后，IRS(胰岛素受体底物)的酪氨酸残基，APS(含有PH和SH2结构域的衔接蛋白质)等-胰岛素受体底物，被磷酸化，激活PI3激酶-Akt途径，这又将葡萄糖转运蛋白转移到细胞膜上，导致葡萄糖摄取和降低血糖浓度。在另一方面，还存在酪氨酸磷酸酶，其进行酪氨酸去磷酸化以负控制胰岛素的胞内信号传递，由此抑制激活。如上所述，酪氨酸磷酸化在胰岛素的作用中发挥主要作用。考虑到以下事实即酪氨酸磷酸化是由酪氨酸激酶(磷酸酶)和酪氨酸磷酸酶(去磷酸化酶)的活性平衡所决定的，认为酪氨酸磷酸酶与酪氨酸激酶一起在控制胰岛素信号转导中直接发挥重要作用。目前，酪氨酸磷酸酶组成一个大基因家族，已经报道多于84种同工酶。这些之中，认为蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是参与胰岛素信号转导的主要磷酸酶。特别是，因为PTP1B的基因表达在高葡萄糖培养中增加，其胞内定位的变化降低了胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化，并诱导胰岛素抗性(J.Biol.Chem.，1995，Vol.270，pp.7724-7730；J.Biochem.(Tokyo)，1998，Vol.123，pp.813-820)，野生型PTP1B的引入抑制葡萄糖转运蛋白GLUT4的转移，该效应未在磷酸酶活性缺陷突变体中发现，且在PTP1B剔除小鼠中胰岛素敏感性增强，该小鼠对高脂肪饮食具有肥胖抗性(Science，1999，Vol.283，pp.1544-1548)，有可能该酶可以作为增强从胰岛素受体激活到胰岛素负责的葡萄糖摄取的作用的靶标。事实上，常规已知为酪氨酸磷酸酶抑制剂的钒酸在动物试验等中显示类胰岛素作用。因此，制止和/或抑制该酪氨酸磷酸酶(特别是PTP1B)激活的药物增强导致葡萄糖摄取的作用，通过防止胰岛素受体激活的信号被去磷酸化负控制，可以是一种新型糖尿病治疗剂，其基于直接增强胰岛素作用来降低血糖。另外，期望应用于各种疾病如肥胖症、神经变性病等的治疗剂。近年来对旨在通过抑制该蛋白质酪氨酸磷酸酶来治疗诸如糖尿病等的疾病的化合物有各种报道。例如，WO00/17211公开了具有PTP1B抑制活性的膦酸衍生物。然而，该出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。JP-T-11-508919(U.S.专利号5,770,620)公开了用作蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的芳基丙烯酸衍生物。然而，该出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。WO98/27092(U.S.专利号6,080,772)公开了具有蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制作用的噻唑化合物。然而，该出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。WO99/58522公开了萘并杂芳4-基衍生物，WO99/58511公开了噁唑/噻唑-芳基-羧酸衍生物；WO99/58521和美国专利号6,110,962公开了11-芳基-苯并萘并呋喃和11-芳基-苯并萘并噻吩衍生物；WO99/58518公开了联苯基-氧代-乙酸衍生物；WO99/61419公开了2，3，5-取代的联苯基衍生物；WO99/58520公开了联苯基-磺酰基-芳基-羧酸衍生物；WO99/61435公开了苯并噻吩，苯并呋喃和吲哚衍生物；美国专利号6,103,708公开了呋喃，苯并呋喃和噻吩衍生物；美国专利号6,110,963公开了芳基-氧代-乙酸衍生物；美国专利号6,001,867公开了1-芳基-二苯并噻吩衍生物；美国专利号6,057,316公开了4-芳基-1-氧杂-9-硫杂-环戊二烯并芴衍生物；美国专利号6,063,815公开了二苯甲酮衍生物，这些各自具有蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制作用。然而，这些出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。作为具有噻唑，噻吩或噁唑结构的化合物，已经报道了下列各项。WO00/45635公开了2-取代的噻唑衍生物。然而，该化合物在噻唑环2-位取代基的末端上具有氨基甲酰基，该出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。该出版物的化合物用作抗菌剂或止痛剂，该出版物没有公开作为PTP1B抑制剂的应用，更不必说启示其的任何描述。JP-T-2000-504039公开了2-苯胺基4-苯基噻唑衍生物。然而，该出版物的化合物在噻唑环的2-位上具有被羟基或羧基取代的苯胺基，在4-位上具有苯基，其中4-位上的苯基在其2-位上具有取代基。该出版物没有公开具有本专利技术化合物的结构的化合物，更不必说启示其的任何描述。另外，该出版物的化合物用作CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)拮抗剂。该出版物未公开作为PTP1B抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式［Ⅰ］表示的５元杂芳环化合物、或其前药、或其药用盐，＊＊＊［Ⅰ］其中Ｖ是＝Ｎ－或＝ＣＨ－；Ｗ是－Ｓ－或－Ｏ－；ｍ是０，１或２；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢原子或Ｃ↓［１－４］烷 基；Ｘ是－Ｎ（Ｒ↑［４］）－，－Ｎ（Ｒ↑［５］）－ＣＯ－Ｏ－，－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，－Ｎ（Ｒ↑［５］）－ＳＯ↓［２］－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［７］）－，－Ｎ（Ｒ↑［８］ ）－ＣＯ－，－Ｎ（Ｒ↑［９］）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｎ（Ｒ↑［５］）－ＣＯ－，－Ｃ（Ｒ↑［１０］）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［７］）－，－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－ＣＨ（Ｒ↑［６］）－，－Ｏ－，－Ｓ－或－ＳＯ↓［２］－其中ｋ是０或１－４的整数，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０ ］各自独立地是（１）氢原子，（２）Ｃ↓［１－６］烷基其中所述Ｃ↓［１－６］烷基任选地被以下各项取代：（ａ）任选取代的芳基，（ｂ）任选取代的杂芳环基团，（ｃ）羧基，（ｄ）Ｃ↓［１－４］烷 氧羰基，（ｅ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［１５］）（Ｒ↑［１６］）其中Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自独立地为氢原子，任选取代的芳基，任选取代的杂芳环基团，Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基任选地被选自下组的取代基所取代：任 选取代的芳基，任选取代的杂芳环基，任选地被芳基取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基和任选取代的芳氧基，或者Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］可以与它们连接的氮原子一起形成二氢吲哚环或可以形成５至７元杂环，该杂环任选地另外含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，（ｆ）－Ｎ（Ｒ↑［１５］）（Ｒ↑［１６］）其中Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］如上所定义，（ｇ）－Ｏ－Ｒ↑［１７］其中Ｒ↑［１７］是氢原子，任选取代的芳基，任选取代的杂芳环或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述Ｃ ↓［１－６］烷基任选地被选自下组的取代基所取代：任选取代的芳基，任选取代的杂芳环，任选地被芳基取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基和任选...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：池本知之，田中正浩，油纳健夫，坂本丞平，中西博行，中川祐一，太田毅，坂田昌平，森长寿代，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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