本发明专利技术公开了一种组成稳定的血卟啉衍生物及其制备方法，该血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于７０．０％，其中血卟啉４５－６５％，原卟啉１－４％，羟乙基－乙烯基次卟啉５－１８％，卟啉聚合体１５－２６％。同时还公开了含有该组成稳定的血卟啉衍生物注射液及其制备方法。经实验证明该血卟啉衍生物成分明确、独特，组成稳定；其质量稳定，可以实现产业化生产，并且在工艺中革出了有机溶剂，避免残留有机溶剂及其对人的潜在毒害。该血卟啉衍生物及其注射液可适用于定位诊断和治疗表浅、口腔、膀胱、支气管、肺、鼻咽、消化道、乳腺等以及激发光所能到达部位的癌症及白斑等癌前病变，可用于治疗鲜红斑痣。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种光动力治疗药物，更具体地说，本专利技术是涉及一种稳定组成的血卟啉衍生物及其制备方法和注射剂。
技术介绍
1937年Fischer-Orth将氯化血红素加入到HBr饱和的冰醋酸中制备出二溴血卟啉，再经水解得到血卟啉。(Die Chemie des Pyrrools II，.1937，1421)。血卟啉作为光敏药物应用于光动力疗法已经有一定历史，血卟啉(Hematoporphyrin，HPD)的主要作用是与激光结合，用于诊治癌症及其他疾病，这种治疗方法称为光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)原称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)、光化学疗法(Photochemical Therapy，PCT)。血卟啉及其衍生物的制备方法还包括中国人民解放军第二军医大学在中国专利申请(公开号为CN1113914A，公开日为1995年12月27日)中公开了一种血卟啉醚类衍生物及其制备方法，该类新颖的血卟啉醚类衍生物是潜在有效的化学诊治剂。张广明、计国桢(中国科学辽上海有机化学研究所)(《有机化学》，1998，18，425-431)用氯化血红素溶于溴化氢饱和的冰醋酸溶液，室温搅拌24h，然后逐滴加入2mmol氢氧化钠至pH12以上，静置过夜，加冰醋酸调节pH4～5，滤集析出的沉淀，硅胶柱层析得7.8g紫红色粉末，产率43％，m.P.＞300℃，tR5.4min，得到产物为血卟啉。上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1311186A，公开日2001年9月5日)中公开了一种次卟啉衍生物、其制备方法及注射用冻干制剂。具体是以氯化血红素为基始原料，在溴化氢饱和冰醋酸溶液中密闭搅拌反应得到中间体3，8-二溴乙基次卟啉，该中间体于室温下与85％甲醇水溶液反应，生成包含血卟啉、原卟啉、3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉、3，8-二甲氧基乙基次卟啉、3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉和3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉的次卟啉附衍生物粗品。上述次卟啉衍生物粗品经硅胶柱层析分离除去血卟啉及原卟啉，得到如下具有稳定组成的次卟啉衍生物3-或-8甲氧基乙基-8或3-羟乙基次卟啉55±5％3，8-二甲氧基乙基次卟啉 20±3％3-或8-甲氧基乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 15±2％3-或8-羟乙基-8-或3-乙烯基次卟啉 10±2％上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利(授权公告号为CN1142165C，授权公告日2004年3月17日)公开了一种半合成甲醚类次卟啉衍生物及其冻干注射剂的制备方法，其中甲醚类次卟啉衍生物的制备方法，包括以下步骤(1)在光照下，将干燥的溴素滴加到二甲苯中生成溴化氢气体；(2)于对苯二酚存在下在冰醋酸中，将氯化高铁原卟啉与溴化氢反应，生成3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐；(3)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与甲醇/水混合液反应生成粗品；(4)经色谱分离得纯品。上海复旦张江生物医药股份有限公司在中国专利申请(公开号为CN1412189A，公开日2003年4月23日)中又公开了3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉的另一种合成方法。以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐为起始物质。其一为将起始物质进行水解、酯化和烷氧裂解；其二为将起始物质用甲醇醚化和用盐酸去一甲基化。产物经色谱分离，得到纯品。其中以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液0℃与水反应，生成血卟啉。尽管有许多文献报道了血卟啉及其衍生物的制备方法，并且尝试了各种方法以获得组成稳定的光敏制剂，但是由于其存在以下缺陷导致一直不能广泛使用1.粗品血卟啉成分较多，其组成不稳定，往往造成其治疗效果不稳定； 2.血卟啉稳定性较差，对光和温度都敏感，需要在-20℃下贮存；3有些需要柱层析，难于进行产业化生产，或者产品的成本较高；4没有明确的可控的质量标准控制其质量。
技术实现思路
本专利技术目的是克服上述的现有技术的不足，提供了一种组成稳定的血卟啉衍生物。本专利技术的另一个目的是提供了制备这种血卟啉衍生物的方法。本专利技术的另一个目的是提供了含这种血卟啉衍生物的注射剂。本专利技术的另一个目的是提供了这种注射剂的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供了这种血卟啉衍生物的应用。本专利技术提供的一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中 血卟啉R1＝R2＝-CH(OH)CH340-70％原卟啉R1＝R2＝-CH＝CH21-10％羟乙基-乙烯基次卟啉R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2或R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含5-25％卟啉聚合体为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有10-35％。优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中血卟啉R1＝R2＝-CH(OH)CH345-65％原卟啉R1＝R2＝-CH＝CH21-4％羟乙基-乙烯基次卟啉R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2或R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含5-18％卟啉聚合体为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。更优选地，所述的组成稳定的血卟啉衍生物按干燥品计算含总卟啉以血卟啉(C34H38N4O6)计，不少于70.0％，其中血卟啉R1＝R2＝-CH(OH)CH350-60％原卟啉R1＝R2＝-CH＝CH21-4％羟乙基-乙烯基次卟啉R1＝-CH(OH)CH3；R2＝-CH＝CH2或R1＝-CH＝CH2；R2＝-CH(OH)CH3共含6-16％卟啉聚合体为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有15-26％。上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤(1)以氯化血红素为初始原料，在溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；(2)加水并用NaOH溶液调节pH，滤集沉淀，水洗涤；(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于水中，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合掖中，搅拌，过滤，滤液加入乙酸钠溶液中，用稀盐酸调至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥即得。优选地，上述组成稳定的血卟啉衍生物的制备方法包括以下步骤(1)以氯化血红素为初始原料，在1.5-2.5倍溴化氢饱和冰乙酸中密闭搅拌18-24小时；(2)加入约相当于氯化血红素55-65倍水并用30％-50％NaOH溶液调节pH4-5，滤集沉淀，水洗涤；(3)将步骤(2)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素20-30倍的5％-15％稀盐酸溶液，静置，析出沉淀，滤集沉淀；(4)将步骤(3)得到的沉淀溶于约相当于氯化血红素10-20倍水中，过滤，滤液用5％-15％乙酸钠溶液调pH至析出沉淀，滤集沉淀并水洗涤至中性，干燥；(5)将干燥的沉淀溶于浓硫酸冰乙酸混合液(2∶18)中，搅拌1-3小时，过滤，滤液加入约相当于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组成稳定的血卟啉衍生物，其按干燥品计算含总卟啉以血卟啉计，不少于７０．０％，＊＊＊其中：血卟啉：Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］４０－７０％原卟啉：Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝－ＣＨ＝Ｃ Ｈ↓［２］１－１０％羟乙基－乙烯基次卟啉：Ｒ↓［１］＝－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］或：Ｒ↓［１］＝－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［２］＝－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］共含：５－２５％卟啉聚 合体：为以上三种物质中任两种形成的低聚物的聚合体，共含有１０－３５％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王伟民，
申请(专利权)人：重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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