嘌呤衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅱ）的嘌呤衍生物，包括其药物上可接受的溶剂化物或其水合物，其中Ｍ↑［－］表示药学上可接受的酸根阴离子。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及用于治疗人乙型肝炎病毒感染和／或并发感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及新的嘌呤衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物及用于治疗人乙型肝炎病毒感染和/或并发感染的用途。
技术介绍
公开号为5206244的美国专利，描述了含有式(I)的化合物及其抗病毒特别是抗乙肝病毒的活性，公开号为1310999的中国专利申请，描述了含有低剂量式(I)化合物的药物组合物。式(I)化合物[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮在室温水溶液和中性生理缓冲溶液中的溶解度小于2.5毫克/毫升，属于难溶性化合物，难溶性化合物由于溶解度低，通常会增加药物制剂的难度，影响药物活性化合物的快速释放，及其它制剂或非口服制剂的制备，例如在固体口服制剂中。因此提高难溶性药物的溶解度。对于更好发挥难溶性药物药效，扩展难溶性药物剂型，降低药物制剂的成本具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找具有优良水溶性和固体稳定性的新的嘌呤衍生物及其盐，以便于工业化大量、方便和有效的制备其口服制剂。 采用药物分子设计实验方法对式(I)化合物进行计算分析，专利技术人发现式(I)化合物嘌呤环上2位氨基上氮原子的电荷密度为-0.53，该实验结果揭示式(I)化合物的嘌呤环2位氨基上氮原子的pKb为4.31，揭示它不可以与任何酸根阴离子加成形成酸式盐。 为此，专利技术人进一步研究了无机酸包括氢溴酸(pKa为-9)，盐酸(pKa为-7)，硫酸(pKa为-7)，硝酸(pKa为-1.64)，磷酸(pKa为2.12)和碳酸(pKa为3.88)，并发现氢溴酸，盐酸，硫酸和硝酸可以与式(I)化合物发生反应生成稳定的酸加成盐。在同样条件下形成的磷酸盐不稳定，碳酸不能与式(I)化合物生成稳定的酸加成盐。专利技术人还研究了有机酸包括甲磺酸(pKa为0.50)，马来酸(pKa为1.92)，酒石酸(pKa为2.98)，富马酸(pKa为3.02)，枸橼酸(pKa为3.13)，苹果酸(pKa为3.40)，乳酸(pKa为3.86)和醋酸(pKa为4.75)，并发现甲磺酸，马来酸，酒石酸，富马酸和枸橼酸可以与式(I)化合物发生反应生成稳定的酸加成盐，而在同样条件下苹果酸，乳酸和醋酸与式(I)化合物不能形成稳定的酸加成盐。显然式I化合物的酸式盐形成存在着不可预测性。 因此，本专利技术提供一类稳定的通式(II)的嘌呤衍生物 其中M-表示药学上可接受的酸根阴离子；酸根阴离子M-选自pKa为小于2.0的无机酸或pKa小于3.5的有机酸。 根据本专利技术，pKa小于2.0的无机酸举例讲有盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和硝酸；根据本专利技术，pKa小于3.5的有机酸举例讲有甲磺酸，马来酸，酒石酸，富马酸，枸橼酸和草酸；根据本专利技术优选的式(II)化合物为盐酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮；甲磺酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮；和马来酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。 应当理解，本专利技术式(II)化合物也包括其适宜的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物。 本专利技术表明式(II)化合物与式(I)化合物相比，在同样条件下具有显著增强的溶解度。例如，在室温水溶液和中性生理缓冲溶液中式(II)化合物的盐酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的溶解度大于165毫克/毫升，而在同样条件下式(I)化合物的溶解度为2.4毫克/毫升，溶解度显著提高68倍以上。式(II)化合物显著提高的水溶解度，为式II化合物提供了良好的可药用特性，如从固体制剂中的快速溶出，或可生物利用度，从而方便其大量而有效地制备各种口服制剂或其它制剂。 进一步讲，式(II)化合物具有优异的固体和溶液稳定性，特别是水溶液中的稳定性。例如，式(II)化合物的马来酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在高温和破坏性实验体条件下，例如在高温100摄氏度水溶液中，100摄氏度0.1当量的盐酸水溶液和100摄氏度0.1当量的氢氧化钠水溶液中，破坏24小时，样品在高温100摄氏度水溶液中保持稳定，用高效液相色谱测定降解产物未超过2％。此优异的溶液稳定性为工业化大量而有效地制备其各种口服制剂，特别是口服溶液剂型的制备提供了优势。 更进一步讲，式(II)化合物也具有优异的可加工性能，它们是稳定的高熔点结晶性物质，其固体松散并具有很好的流动性。因此，适宜于工业化大规模制备和处理，特别是在需要热或产生热的药物加工过程，例如研磨，加热干燥，硫化床干燥，喷雾干燥，及高温高压消毒。因此，式(II)结构的化合物能够用有效，经济和方便的方法来加工，特别有利于工业化大规模生产工艺制备。 式(II)化合物是式(I)化合物的酸加成盐，本专利技术涉及此盐的所有形式，特别是式(I)化合物嘌呤环2位氨基上氮原子与酸根缔合形成的酸加成盐。 另外，本专利技术还提供了式(II)化合物和/或其药物上可接受的溶剂化物和/或其水合物的制备方法。式(I)化合物可根据文献提供的方法制备(Bisacchi，et al，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，Vol7，No2，pp127-132，1997)。式(I)化合物与阴离子M-源之间的反应是在酸性条件下进行，例如，在溶剂中通常为C1-6低级烷醇溶剂如甲醇或水溶液中进行，于可提供生成所需化合物的适宜速率的任意温度下，通常于室温或高温下反应，如在溶剂的回流温度下进行，较适宜地以稍过量但优选用约等摩尔量的阴离子M-源的情况下将式(I)化合物与适宜的酸根反应，然后可从合适的溶剂如低级烷酮例如丙酮中结晶析出所需的产物，通常可通过冷却促进结晶的析出。式(II)化合物的药学上可接受的溶剂化物和/或其水合物可以用通常的化学方法制备。 新的式(II)化合物的结构确证，可以通过核磁共振波谱，质谱，紫外光谱和红外光谱确定，特别是可以通过核磁共振1H谱和红外光谱予以明确指证。例如，红外光谱实验结果显示，式(I)化合物成盐后其功能基团的特征振动，特别是其嘌呤环上2位氨基的特征振动发生明显的位移，图1到图3分别给出了式(I)化合物和式(II)化合物中盐酸盐和甲磺酸盐的红外光谱图。核磁共振1H谱实验结果显示，式(I)化合物成盐后其嘌呤环2位氨基上的氢和嘌呤环1位氮上的氢明显向核磁高场位移，如式(I)化合物嘌呤环2位氨基上的氢形成盐酸盐和甲磺酸盐后，其化学位移由6.4ppm，分别位移到7.2ppm和7.04ppm，式(I)化合物嘌呤环1位氮上的氢形成盐酸盐和甲磺酸盐后，其化学位移由10.5ppm，分别位移到11.7ppm和11.4ppm，图4到图6分别给出了式(I)化合物和式(II)化合物中盐酸盐和甲磺酸盐的核磁共振1H谱图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅱ）化合物，其药物上可接受的溶剂化物或其水合物，＊＊＊（Ⅱ）其中：Ｍ↑［－］表示药学上可接受的酸根阴离子，所述酸根阴离子Ｍ↑［－］选自ｐＫａ小于２．０的无机酸或ｐＫａ小于３．５的有机酸。

【技术特征摘要】
CN 2005-6-3 20051007480281.式(II)化合物，其药物上可接受的溶剂化物或其水合物， 其中M-表示药学上可接受的酸根阴离子，所述酸根阴离子M-选自pKa小于2.0的无机酸或pKa小于3.5的有机酸。2.权利要求1的化合物，其中药物上可接受的无机酸选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸或硝酸。3.权利要求1的化合物，其中药物上可接受的有机酸选自甲磺酸，马来酸，酒石酸，富马酸，枸橼酸或草酸。4.权利要求1-3任一的化合物，其为盐酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮包括其药物上可接受的溶剂化物或其水合物；甲磺酸[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮包括其药物上可接受的溶剂化物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志兵，
申请(专利权)人：北京市典范科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]