作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α-羟基酰胺制造技术

通式（Ⅰ）的α－羟基酰胺衍生物是缓激肽Ｂ１拮抗剂或反向激动剂，用于治疗或预防例如疼痛症状和与缓激肽Ｂ１路径有关的炎症。Ｒ↑［２ａ］选自（１）选自Ｒ↑［ａ］的基团。（２）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］。（３）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］。（４）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］。（５）任选被１－３个独立选自下列的基团取代的（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－杂环：卤素，硝基，氰基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－３］卤代烷基，其中所述杂环是（ａ）具有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ环杂原子、且任选具有至多３个额外环氮原子的５－元杂芳环，其中所述环是任选苯并稠合的；或（ｂ）含有１至３个环氮原子的６－元杂芳环和其Ｎ－氧化物。其中所述环是任选苯并稠合的。（６）（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］。和（７）（ＣＨ↓［２］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］。Ｒ↑［２ｂ］是ＯＨ或选自Ｒ↑［２ａ］的基团；或Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［２ｂ］和它们所连接的碳原子形成３－至７－元碳环，该碳环任选被１至４个独立地选自卤素、ＯＲ↑［ａ］、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］卤代烷基的基团取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及α-羟基酰胺化合物。尤其是，本专利技术涉及作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α-羟基酰胺化合物。缓激肽(“BK”)是一种激肽，其在伴随有急性和慢性疼痛和炎症的病理生理进程中起重要作用。缓激肽(BK)类似于其它激肽，是通过在血浆和组织前体物上的称为激肽原的激肽释放酶的催化作用产生的局部激素肽。BK的生物作用通过至少两种主要G蛋白-偶联的称为B1和B2的BK受体来介导。普遍认为，B2受体，而不是B1受体，在正常组织中表达，而炎症、组织损伤或细菌感染可以快速地引起B1受体表达。这使得B1受体成为特别具有吸引力的药物靶点。激肽、特别是BK在控制疼痛和炎症中的假定作用，已经提供了研制有效和选择性BK拮抗剂的动力。近年来，期望具有镇痛和抗炎性能的有效治疗剂能够减轻BK受体介导的疾病的这种努力已经得到了增强(参见例如，M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.，4401-406(2000))。因此，需要新的化合物，其对于阻断或逆转缓激肽受体的活性是有效的。这种化合物在控制疼痛和炎症、以及在治疗或预防缓激肽介导疾病和病症中是有效的；而且，所述化合物还可用作研究工具(体内和体外)。专利技术概述本专利技术提供了作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α-羟基酰胺衍生物、含有这种化合物的药物组合物和它们作为治疗剂的用法。专利技术的详细说明本专利技术提供了式(I)的化合物和其药学可接受的盐 其中Y是CH或N；R1是 R2a选自(1)选自Ra的基团，(2)(CH2)nNRbC(O)Ra，(3)(CH2)nNRbSO2Rd，(4)(CH2)nNRbCO2Ra，(5)任选被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-杂环卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，其中所述杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，其中所述环是任选苯并稠合的；或(b)含有1至3个环氮原子的6-元杂芳环和其N-氧化物，其中所述环是任选苯并稠合的，(6)(CH2)kCO2Ra，和(7)(CH2)kC(O)NRbRc，R2b是OH或选自R2a的基团；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元碳环，该碳环任选被1至4个独立地选自卤素、ORa、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代；R3a和R3b独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4a和R4b独立地选自氢和卤素；R6选自(1)任选被1-5个独立地选自下列基团取代的C1-8烷基卤素，硝基，氰基，CORa，CO2Ra，C(O)NRbRc，ORa，OC(O)Ra，SRa，SO2Rd，S(O)Rd，NRbRc，NRbC(O)Ra，NRbSO2Rd，和NRbCO2Ra，(2)C3-8环烷基，(3)任选被CO2Ra取代的C2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NRbRc，(8)NRbC(O)Ra，(9)NRbCO2Ra，(10)NRbC(O)NRbRc，(11)NRbC(O)NRbCO2Ra，(12)NRbSO2Rd，(13)CO2Ra，(14)CORa，(15)C(O)NRbRc，(16)C(O)NHORa，(17)C(＝NORa)Ra，(18)C(＝NORa)NRbRc，(19)ORa，(20)OC(O)Ra，(21)S(O)vRd，(22)SO2NRbRc，(23)任选被取代的杂环，其中杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，(b)具有1至3个环N原子的6-元杂芳环，(c)4，5-二氢-唑基或(d)4，5-二氢-1，2，4-二唑基，其中所述取代基是1至3个独立地选自C1-4烷基的基团，C1-4烷基任选被1至5个卤素原子、ORa或OC(O)Ra取代，(24)任选被独立选自下列的基团取代的苯基卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-4卤代烷基，和(25)OSO2Rd；R7选自氢和卤素；R8和R9独立地选自氢和R6基团；条件是R6、R8和R9中的至多一个是杂环；Ra选自(1)氢，(2)任选被1至5个卤素原子、OH、SH、O-C1-4烷基或S-C1-4烷基取代的C1-7烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基；Rb和Rc独立地选自(1)氢，(2)任选被1至5个独立地选自卤素、氨基、CO2Ra、ORa、单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基的基团取代的C1-4烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基，或Rb和Rc以及它们连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，该环任选地含有选自NRe、O、S、S(O)和S(O)2的额外杂原子；Rd选自(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基，(3)C1-4烷基氧基，(4)任选被1至3个选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，(5)吡啶基，和(6)吡啶基N-氧化物；Re选自氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C(O)H和C(O)C1-4烷基；n是1、2或3；k是0、1、2、3或4；和v是0、1或2。R2a和R2b的例子包括，但不限于氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，正庚基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，1，1-二氟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，苄基，邻、间或对-甲苯基，二甲苯基，(三氟甲基)苯基，氰基苯基，溴苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，二氟苯基，羟基苯基，二羟苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，(羟基)(甲氧基)苯基，3-吲哚基甲基，吡咯基，噻唑基，唑基，咪唑基，2-苯并噻吩基，异唑基，异噻唑基，喹啉基，2-(乙酰基氨基)乙基，(甲基磺酰氨基)-甲基，羧基，氨基甲酰基甲基，和2-(甲氧羰基氨基)乙基。R2a、R2b和它们连接的碳一起可以形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，每个可以任选被1至4个选自例如下列的基团取代甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯，氟，溴，氯甲基，三氟甲基，1-氯乙基，羟基，甲氧基，和乙氧基。R3a和R3b的例子包括，但不限于氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2-二氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基，等等。R6的例子包括甲基，乙基，1-甲基乙基，1-羟乙基，羧基，甲氧基羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，异丙氧羰基，苯氧羰基，环戊氧基羰基，环丁氧羰基，环丙氧羰基，2，2，2-三氟乙氧羰基，4-三氟甲基苯氧羰基，甲氧基氨基羰基，甲氧羰基甲基，甲酰基，羟基，5-甲基-1，2，4-二唑-3-基，3-甲基-1，2，4-二唑-5-基，1-甲基-5-四唑基，2-甲基-5-四唑基，氰基，甲氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物和其药学可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｙ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］是＊＊＊；Ｒ↑［２ａ］选自（１）选自Ｒ↑［ａ］的基团，（２）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］ ，（３）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］，（４）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，（５）任选被１－３个独立选自下列的基团取代的（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－杂环：卤素，硝基，氰基，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－３］卤代烷基，其中所述杂环是（ａ）具有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的环杂原子、且任选具有至多３个额外环氮原子的５－元杂芳环，其中所述环是任选苯并稠合的；或（ｂ）含有１至３个环氮原子的６－元杂芳环和其Ｎ－氧化物，其中所述环是任选苯并稠合的，（６）（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，和（７）（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，Ｒ↑［２ｂ］是ＯＨ或选自Ｒ↑［２ａ］的基团；或Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］与它 们所连接的碳原子一起形成３－至７－元碳环，该碳环任选被１至４个独立地选自卤素、ＯＲ↑［ａ］、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］卤代烷基的基团取代；Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］卤代烷基；　 　Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］独立地选自氢和卤素；Ｒ↑［６］选自：（１）任选被１－５个独立地选自下列的基团取代的Ｃ↓［１－８］烷基：卤素，硝基，氰基，ＣＯＲ↑［ａ］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，ＯＲ↑［ ａ］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］，和ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，（２）Ｃ↓［３－８］环烷基，（３）任选被ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］取代的Ｃ↓［２－８］烯基，（４）卤素，（５）氰基，（６）硝基，（７）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，（８）ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，（９）ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，（１０）ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，（１１）ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，（１２）ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR伍德，NJ安东尼，MG博克，SD库杜克，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]