描述了下式的双重H1反向激动剂/5-HT2A受体拮抗剂：其用途及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的(噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂*-4-基)哌嗪-1-基化合物组胺在各种生理学过程中通过与至少4种不同的G-蛋白偶联受体、即H1-H4受体发生相互作用起重要作用。在中枢神经系统中，H1受体在睡眠调节周期中起关键作用，并且已知H1拮抗剂/反向激动剂诱发嗜睡。同样，血清素在各种生理学过程中通过与至少14种不同的G-蛋白偶联受体发生相互作用起重要作用。调节中枢神经系统中的5-HT2A受体在睡眠调节周期中起关键作用，并且已经证实5-HT2A拮抗剂改善患有失眠的患者的慢波睡眠和睡眠维持。具有H1或5-HT2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已经被用于治疗失眠(例如分别为多塞平和曲唑酮)，并且已经在动物睡眠研究中显示出显著的药理学作用。然而，目前选择性双重活性H1/5-HT2A反向激动剂/拮抗剂是无法商购获得的。WO2007/022068描述了一些用于治疗睡眠障碍的被取代的(噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-4-基)哌嗪-1-基和(噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂(benzoxazepin)-4-基)哌嗪-1-基化合物。本专利技术提供了3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂-4-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丙酸和其药学上可接受的盐，其对H1受体具有高反向激动剂效能、对5-HT2A受体具有高拮抗剂效能，并且对这些受体具有良好的选择性，特别针对其它组胺受体、血清素受体和其它生理学相关受体，特别是针对5-HT2C受体、GABAA受体、毒蕈碱受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道。这些化合物还通过动物模型显示它们可用于治疗以睡眠维持差为特征的睡眠障碍。照此，认为这些化合物可用于治疗以差的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的睡眠障碍，例如治疗失眠，例如慢性或暂时性原发性失眠、或者慢性或暂时性继发性失眠、或者这二者。继发性失眠的实例包括、但不限于与抑郁性障碍(例如重症抑郁性障碍、精神抑郁症和/或循环性气质)相关的失眠、与焦虑性障碍(例如广泛性焦虑(generalizedanxietydisorder)和/或社交恐怖)相关的失眠、与疼痛(例如纤维肌痛、慢性骨或关节痛，例如与炎症性关节炎或骨关节炎相关的慢性骨或关节痛，或糖尿病性神经病性疼痛(diabeticneuropathicpain))相关的失眠、与变态反应(例如变应性哮喘、瘙痒、鼻炎、充血等)相关的失眠、与肺或气道障碍(例如阻塞性睡眠呼吸暂停、反应性气道疾病等)相关的失眠、与精神病学障碍、痴呆和/或神经变性疾病相关的失眠、和/或与昼夜节律睡眠障碍(例如轮班工作睡眠障碍、时差障碍(jetlagdisorder)、睡眠相位后移综合征(delayedsleepphasedisorder)、睡眠相位前移综合征(advancedphasesleepdisorder)和非24小时睡眠-醒觉综合征(non-24hr.sleep-wakesyndrome)等)相关的失眠。本专利技术提供L式I的化合物或其药学上可接受的盐。即，3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂-4-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。在本专利技术的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本专利技术的该方面提供了药物组合物，其用于治疗失眠，例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的失眠，例如原发性失眠、时差综合征(ietlag)、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术的该方面的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且任选包含另外的治疗成分。本专利技术还提供了在哺乳动物中治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征的方法，该方法包括给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在这些方法的一个特定的实施方案中，所述哺乳动物是人。本专利技术还提供了用在疗法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在该方面内，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗失眠。在另一些实施方案中，所述失眠以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征，例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征。在本专利技术的该方面的一个特定的实施方案中，所述应用是在哺乳动物、特别是人中。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗失眠，例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的原发性失眠，例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征。为了清楚，在本申请中通篇将使用下面的三环结构编号：本专利技术的化合物具有碱性和酸性原子团，因此与许多有机和无机酸和碱反应，从而形成药学上可接受的盐。本专利技术的化合物的药学上可接受的盐在本专利技术的范围内。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本上无毒的本专利技术的化合物的任意盐。这类盐包括JournalofPharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中列出的那些，它们是本领域技术人员已知的。本文所用的缩写定义如下：“盐水”意指饱和NaCl水溶液。“DMEM”意指达尔伯克极限伊格尔培养基(Dulbecco’sMinimumEagle’sMedium)。“DMSO”意指二甲亚砜。“EDTA”意指乙二胺四乙酸。“Equiv”意指当量。“FBS”意指胎牛血清。“HEPES”意指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸。“HPLC”意指高压液相色谱法。“hr.”意指小时。“IC50”意指实现50％最大抑制的浓度。“LC-MS”意指HPLC-质谱法。“MeOH”意指甲醇。“min.”意指分钟。“MS”意指质谱法。“MS(ES+)”意指使用电喷雾电离的质谱法。“NMR”意指核磁共振。“RO”意指受体占位(receptoroccupancy)。“THF”意指四氢呋喃。通用化学本专利技术的化合物可以根据以下合成实施例制备。制备1.2，5-二氯噻吩-3-甲酰氯向2，5-二氯-噻吩-3-甲酸(49.7g；252.23mmol；1.00equiv)在二氯甲烷(500mL)中的混悬液中加入二甲基甲酰胺(0.5mL；6.47mmol)，然后历经1.5hr加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(138.73mL；277.45mmol；1.1equiv)(将放出的气体通过苛性碱溶液排出)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌1hr，直到气体放出停止并且通过LCMS证实反应完全(将样品猝本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.14 US 61/752,2031.下式的化合物或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其是HCl盐。3.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·T·加拉格尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。