2-(杂)芳基-取代的四氢喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物，其中Ｗ，Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］具有权利要求１中所示的含义。所述化合物尤其可用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。本专利技术涉及式I化合物和其用于治疗和预防有丝分裂动力蛋白、特别是有丝分裂动力蛋白Eg5的抑制、调节和/或调控作用在其中发挥作用的疾病的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。详细而言，本专利技术涉及式I化合物，它们优选地抑制、调节和/或调控一种或多种有丝分裂动力蛋白；涉及包含这些化合物的组合物；涉及使用它们治疗疾病和不适的方法，所述疾病或不适例如血管生成、癌症、肿瘤的形成、生长与传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成与糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植排斥反应。特别地，本专利技术的化合物适合用于治疗或预防癌症疾病。在有丝分裂期间，各种激酶调节纺锤体的形成和动力学，纺锤体负责正确和协调的染色体排列和分离。已经观察到有丝分裂动力蛋白-Eg5-的特异性抑制作用导致纺锤丝的瓦解。其结果是染色体不再能够正确地分步在子代细胞中。这导致有丝分裂停止，因而能够导致细胞死亡。对动力蛋白Eg5的增量调节已有描述，例如在来自乳腺、肺和结肠肿瘤的组织中的增量调节。由于Eg5发挥有丝分裂-特异性功能，Eg5抑制作用主要影响迅速分裂中的细胞和未完全分化的细胞。另外，Eg5排他性地调节有丝分裂微管(纺锤体)而非细胞骨架的运动。对于本专利技术化合物的副作用特性而言这是至关重要的，因为不发生或者仅在微弱的程度上发生例如在紫杉醇(Taxol)的情况下所观察到的神经病变。因此，本专利技术的化合物对Eg5的抑制作用对恶性肿瘤的治疗而言是一种相关的疗法概念。一般而言，所有实体和非实体肿瘤都可以用式I化合物治疗，例如单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。令人惊奇地，已经发现本专利技术的化合物对有丝分裂动力蛋白、特别是Eg5具有特异性抑制作用。本专利技术的化合物优选地表现出有利的生物学活性，所述活性例如可以在本文所述的测定法中被容易地检测。在这类测定法中，本专利技术的化合物优选地表现出和导致抑制作用，通常记录为IC50值，其在适合的范围内，优选地在微摩尔范围内，更优选地在纳摩尔范围内。正如本文所讨论的，本专利技术的化合物的作用与各种疾病有关。因此，本专利技术的化合物可用于预防和/或治疗受一种或多种有丝分裂动力蛋白、特别是Eg5的抑制作用影响的疾病。因此，本专利技术涉及在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分的本专利技术的化合物，涉及本专利技术的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，也涉及治疗所述疾病的方法，该方法包含对需要这类施用的患者施用一种或多种本专利技术的化合物。可以证明本专利技术的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利作用。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。对于实验研究而言动物模型是重要的，其提供了人类疾病治疗的模型。某种细胞对用本专利技术的化合物进行的处置的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本专利技术的化合物合并达足以能使活性成分诱导细胞死亡或抑制移行的一段时间，通常在大约一小时至一周之间。就体外测试而言，可以使用来自活组织检查样品的经培养的细胞。然后对处置后剩余的活细胞进行计数。剂量因所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而异。通常，治疗剂量是相当充分的，足以减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的活力。治疗一般持续至出现细胞负荷的大量减少，例如减少至少约50％，并且能够继续进行，只要在机体中基本检测不到不希望的细胞即可。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物 其中W 表示CH或N，R1，R2，R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-吡咯烷酮、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-杂芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-杂芳基、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nX-芳基、NSO2(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nNR-芳基、NSO2(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-杂芳基、NCO(CH2)nX-杂芳基、NSO2(CH2)n-杂芳基、NCO(CH2)n-杂芳基、NCO(CH2)n-杂芳基、NCO(CH2)nNR-杂芳基，R1和R2一起也表示-N-C(CF3)＝N-、-N-CR＝N-、-N-N＝N-，Y 表示H、A、Hal，A 表示烷基或环烷基，其中一个或多个H原子可以被Hal代替，Hal 表示F、Cl、Br或I，R 表示H或A，在偕原子团的情况下R一起也表示-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)n-X-(CH2)n或者-(CH2)n-Z-(CH2)n，R4，R5彼此独立地表示H或者未取代的或者单-或多-OR-、NO2-、Hal-、CF3-、OCF3-、CN-、NR2-或SR-、芳基-或杂芳基-取代的N-吡咯烷酮、-X-(CH2)2OR、-X-CO(CH2)nCH3、-X-(CH2)2NR2、R1、S-芳基、O-芳基、CH2Si(CH3)3，或者一起表示-X(CR2)2-、-X-(CR2)3-、-X-(CHCH2OR)(CH2)2-、-X-(CHCH2NR2)(CH2)2-、-X(CH2)2NR2、-(CR2)3-、-(CR2)4-、-CR＝CR-CR＝CR-、-XCHQ(CR2)2-、-XCHQCR2-、R-N-(C＝X)-N-R、-XC2CH2CH2-，X 表示O、S或NR，Q 表示CH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1，Ra表示 OR、NHR2、NR2、OR、NHR2、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮原子团、OCOR、NR(CH2)nNR2、NCO(CH2)n-芳基、NCO-芳基、R1、N2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｗ表示ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］彼此独立地表示Ｈ、Ｒ、Ａ、芳基、杂芳基、Ｈａｌ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＣＦ↓［３］、－（Ｃ Ｙ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＣＮ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＦ↓［３］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＣＦ↓［３］、环烷基、－ＳＣＨ↓［３］、－ＳＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ↓［２］Ｒ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＮ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－Ｈａｌ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↓［２］、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＡ、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＣＯＡ、－ＳＣＦ↓［３］、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＮＲ↓［２］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＣＯＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ａ、ＳＦ↓［５］、Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、ＣＯ－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［３］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ－吡咯烷酮、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、ＣＨＮＨ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［１］、Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＲ↓［２］、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］、Ｎ［（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｎ］ＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K席曼，U昂德，D芬森格，J格莱茨，H罗伊博尔德，F岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]