本发明专利技术涉及一类新型的具有苯并噻吩或噻吩骨架的异羟肟酸衍生物。所述异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。所述异羟肟酸化合物还可抑制组蛋白脱乙酰酶，并且适用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞和／或凋亡从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗所患肿瘤的特征在于瘤性细胞增殖的受治疗者。本发明专利技术的化合物还可用于预防和治疗ＴＲＸ－介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，并且用于预防和／或治疗中枢神经系统疾病（ＣＮＳ），例如神经变性性疾病。本发明专利技术还提供了包含所述异羟肟酸衍生物的药物组合物以及这些药物组合物的易于依从并且在体内产生治疗有效量的所述异羟肟酸衍生物的安全剂量方案。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的具有苯并噻吩或噻吩骨架的异羟肟酸衍生物。所述异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。所述异羟肟酸化合物还可抑制组蛋白脱乙酰酶并且适用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，从而抑制这类细胞增殖。因此，本专利技术的化合物可用于治疗患有肿瘤的特征在于瘤性细胞增殖的患者。本专利技术的化合物还可用于预防和治疗TRX(硫氧还蛋白)-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。
技术介绍
具有异羟肟酸部分的化合物已显示出具有有用的生物活性。例如已知含有异羟肟酸部分的许多肽基化合物抑制基质金属蛋白酶(MMPs)，其为含锌内肽酶家族。MMPs在生理学上和病理学上的组织老化中起重要作用。因此，能抑制MMPs活性的肽基化合物可用于治疗或预防涉及组织衰变和炎症的病症。此外，至少部分基于异羟肟酸基团与锌结合的特性，含有异羟肟酸部分的化合物已显示出抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)。抑制HDACs可阻遏基因表达，包括与肿瘤抑制相关的基因表达。抑制组蛋白脱乙酰酶可导致肿瘤抑制基因对组蛋白脱乙酰酶-介导的转录阻遏。例如，抑制组蛋白脱乙酰酶可提供一种治疗癌症、血液疾病(例如造血疾病)和与基因相关的代谢疾病的方法。更具体地讲，转录调控为细胞分化、增殖和凋亡中的重要事件。有多个证据表明通过组蛋白乙酰基化和脱乙酰基化机理来完成细胞的转录调节(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。人们认为这些作用通过染色质结构的变化来发生，这种变化通过转变组蛋白对核小体中卷曲螺旋型DNA的亲和性来实现。已鉴定出5种组蛋白。在核小体中发现组蛋白H2A、H2B、H3和H4，H1是位于核小体之间的连接体。除单独存在于核小体结构外部的H1外，每个核小体在其核中含其中的两种组蛋白。认为当组蛋白低乙酰化时，组蛋白与磷酸DNA骨架的亲合力更大。该亲合力导致DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以转录调节元件和器件。通过组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)两种酶复合物之间的活性平衡调节乙酰化状态。认为低乙酰化状态抑制有关DNA转录。该低乙酰化状态通过包括HDAC酶在内的大多蛋白(large multiprotein)复合物催化。尤其已证实HDACs催化除去染色质核组蛋白上的乙酰基。几个实例表明，扰乱HAT或HDAC的活性涉及恶性表型发育。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，PML和αRAR融合产生的癌蛋白质似乎通过募集HDACs抑制特异性基因转录(Lin，R.J.等，Nature391811-14(1998))。按这种方式瘤性细胞不能完成分化，导致白血病细胞系过度增殖。美国专利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公开了可用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞或凋亡的异羟肟酸衍生物，这些文献通过引用结合在本文中。除了其作为抗肿瘤药物的生物活性外，最近认为这些异羟肟酸衍生物可用于治疗或预防各种各样的硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病征，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与氧化应激性有关的疾病和特征为细胞过度增殖的疾病(美国专利申请第10/369,094号，2003年2月15日提交，该文献通过整体引用结合到本文中)。此外，认为这些异羟肟酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病如神经变性性疾病以及用于治疗脑癌(参见美国专利申请第10/273,401号，2002年10月16日提交，该文献通过整体引用结合到本文中)。认为经X-射线晶体分析法研究证实，用含异羟肟酸的化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制HDAC通过与酶的催化部位直接相互作用进行(Finnin，M.S.等，Nature 401188-193(1999))。认为抑制HDAC的结果对基因组无普遍性作用，而是仅影响基因组的小子集(Van Lint，C.等，Gene Expression 5245-53(1996))。用与HDAC抑制剂一起培养的恶性肿瘤细胞系的DNA微排序(microarrays)提供的证据表明有其产物改变的有限数量(1-2％)的基因。例如，在培养基中用HDAC抑制剂处理细胞出现连续诱导依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂p21(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.(1998)PNAS 956791-96)。该蛋白在抑制细胞周期中起重要作用。认为HDAC抑制剂通过在p21基因区域中蔓延组蛋白的高乙酰化状态增加p21转录率，因而使基因可以转录机器。其表达不受HDAC抑制剂影响的基因在区域关联组蛋白的乙酰化中没有变化(Dressel，U.等，Anticancer Research20(2A)1017-22(2000))。此外，异羟肟酸衍生物例如SAHA能诱导肿瘤细胞生长停止、分化和/或凋亡(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，935705-5708(1996))。这些化合物靶向成为恶性肿瘤细胞能力的内在机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下未出现毒性(Cohen，L.A.等，Anticancer Research 194999-5006(1999))。考虑到含有异羟肟酸部分的化合物具有广泛的应用，因此非常需要开发新型的具有改进性能的异羟肟酸衍生物，例如改进的效能或增加的生物可利用率。专利技术概述本专利技术涉及一种新型的具有苯并噻吩或噻吩骨架的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。该异羟肟酸化合物还可抑制组蛋白脱乙酰酶，并适用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，从而抑制这类细胞增殖。因此，本专利技术的化合物可用于治疗患有的肿瘤的特征在于瘤性细胞增殖的患者。本专利技术的化合物还可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。本专利技术还提供了包含所述异羟肟酸衍生物的药物组合物以及易依从并且使得体内异羟肟酸衍生物的量为治疗有效量的这些药物组合物的安全剂量方案(dosing regimen)。意外地发现具有噻吩或苯并噻吩骨架的某些异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂表现出增加的活性。因此，本专利技术涉及式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，这点如本文详细所述。 由下述更具体的本专利技术优选实施方案的描述显而易见本专利技术的上述目的、特征和优点和其他目的、特征和优点。专利技术详述本专利技术涉及一种新型的具有苯并噻吩或噻吩骨架的异羟肟酸衍生物。在一个实施方案中，该异羟肟酸衍生物可抑制组蛋白脱乙酰酶，并适用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，从而抑制这类细胞增殖。因此，本专利技术的化合物可用于治疗患者所患的癌症。本专利技术的化合物还可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。意外地并惊奇地发现具有噻吩或苯并噻吩骨架的某些异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂表现出增加的活性。化合物本专利技术涉及式I表示本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下结构式表示的化合物或其立体异构体、对映体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ为烷基、芳基或选自下式的基团：＊＊＊和其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［１７］各自相互 独立为氢或为未取代或取代的烷基、烯基、芳基、杂烷基、环烷基、杂环基、烷基芳基、环烷基芳基、烷基环烷基、酰基、磺酰基或烷基杂环基；或一个或多个Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］以及Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］与其连接的氮原子一起形成含氮的杂环；ｍ、ｐ和ｑ各自相互独立为０、１或２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TA米勒，DJ韦特，S贝尔韦德雷，
申请(专利权)人：阿托恩药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。