本发明专利技术公开了一种手性助剂４－取代－２－恶唑烷酮的制备方法。本发明专利技术的方法是在路易氏酸的存在下，以金属硼化合物作催化剂，使手性氨基酸一步法还原成醇，再采用单酰氯化合物酰化，革除了光气，并采用强碱催化剂在缓冲溶液中环合而成，消除了恶唑烷酮的开环。本发明专利技术降低了成本，缩短反应步骤，减少三废，产品质量提高，反应总收率提高，宜于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学
具体涉一种手性4-取代-2-恶唑烷酮制备方法。
技术介绍
自上世纪60年代沙利度胺(thalidomide)事件发生之后，关于药物的手性及对手性药物的研究引起世界各国的重视。传统的消旋拆分技术已极大阻碍了手性药物的研究和发展。1964年，Mitsni首次使用手性辅剂获得了不对称醛醇缩合反应立体控制的结果，尽管立体选择性还不高(仅为58％)，但引起了人们对手性辅剂研究热潮，在八十年代出现了显著改进，当时Evans和Madamune引入了一系列导致高立体选择的手性辅剂，其中包括了4-取代-2-恶唑烷酮产品，诱导了高对映选择性的醛醇缩合反应，用于羰基化合物2位碳原子上不对称烷化反应。4-取代-2-恶唑烷酮属手性助剂，手性助剂是不对称合成的新技术，均为对映体化合物，这些化合物通过共价键暂时与底物相连接，在以后所进行的反应过程中，这些手性助剂诱导出所希望的手性，最后再将这些手性助剂断裂回收。此类恶唑烷酮化合物，一般以手性氨基酸为起始原料，经酯化、还原、光学和环合四步反应而成。一般质量标准为含量97％，光学活性为99％以下。因而，现有方法不宜于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种降低成本，减少环境污染及提高产品质量和收率的方法。本专利技术提供了一种4取代-2-恶唑烷酮制备方法，该方法为采用普通的金属硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化钾，在有机酸或硼酸的存在下，使之为一种新的有效的手性还原剂，(如三氟乙酸、醋酸、硫酸、磷酸)即酸的硼烷酯与硼烷的混合还原剂，几乎能定量还原羧基为三聚烷氧基氧化硼烷，而后在碱性条件下解聚而成醇，同时产生非线性立体化学效应中的正效应，即手性自催化现象。如使ee值为99％的氨基酸还原成ee值为99.9％的氨基醇。而后采用温和的单酰氯化合物，如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等，在碳酸钾存在下，进行酰化，酰化后，以8-12％的叔丁酸钾(相对于原料w/w)，在碳酸钾协同下实现环合而成4-取代]-2-恶唑烷酮。酰化和环合均以大于99％的转化率实现。最终产物的ee值大于99.9％。本专利技术反应条件温和，还原反应在10～40℃条件下，酰化与环合在60～100℃条件下进行。原料普通，操作简化，中间产物均无需分离，反应几乎均实现定量效应，母液无需回收，能重复使用。同时由于手性自催化现象，产物ee值较原料提高0.6～0.8％，ee值几乎为100％。工业化规模生产极易进行。成本大幅下降，总收率在90～96％左右。以L-苯甘氨酸为例，本专利技术的反应机理如下在硫酸与硼氢化钠作用下，即上述混合还原剂作用下，L-苯甘氨酸1先生成三酰氧基硼烷2，酰氧基中氧原子的孤电子对同缺电子的硼原子发生电子转移生成化合物3，进一步被还原成三聚烷氧基氧化硼烷4(trialkoxg bouoxine)其中烷氧基为 在氢氧化钠水溶液中解聚，而成(s)-(+)-2-苯甘氨醇5，以甲苯和乙醇混合溶剂提取，分去水层，在碳酸钾存在下，以氯甲酸乙酯酰化，酰化后，得6，共沸蒸去水份，加入8-12％(以L-苯甘氨酸计w/w)叔丁酸钾，必须在K2CO3存在下，环合，减压蒸去部分甲苯，冷却结晶，过滤即得(s)-(+)-4-苯基-2-恶唑烷酮7。反应机理如下 本专利技术的关键性突破点及反应原理如下1)利用路易氏酸使钠硼氢转化为亲电性还原剂，使缺电子的硼原子与羟基氧原子上未共用电子对结合，使羧基活化，进一步为此亲电性还原剂还原，得到相应的醇。还原反应处于无水及低温状态，不引起消旋现象。同时收率由原二步收率66％提高到96％以上。2)酰化采用碳酸单酰氯单乙酯对氨基酰化，改变原有光气条件下酰化，转化率由90％提高到99％。3)环合采用极少量强碱环合剂与弱碱性介质形成中等强率缓冲碱性溶剂中环合，高温下环合转化率为99％，消除了开环现象。4)产品主要指标①外观白色结晶粉末②光学活性≥99.9％纯度≥99.9％水分≤0.5％采用本专利技术方法达到了很好的效果，总收率由42％提高到92％收率，光学活性提高到99.9％以上，成本下降60％。由于技术创新，使原四步反应减为三步反应，而且革除了光气，采用强碱催化剂在缓冲溶液中环合，消除了恶唑烷酮开环在生产周期上缩短了时间，减少了劳动力，提高了设备利用率，由于收率的提高，使生产成本有很大下降，并且减少了溶剂用量和废水排放，属环保节约型生产工艺。例1s-(+)-4-苯基-2-恶唑烷酮向2000l反应缶中，加入1000l回氢呋喃，151kg(1kmol)L-苯甘氨酸和95kg硼氢化钠(2.5kmol)，稍有发热现象产生，保持10-40℃在4-6小时滴加完毕后，在此温度保温搅拌1小时，在1小进内升温至回流，在回流温度下(约64-66℃)回流2小时，常减压蒸去回氢呋喃，在循环水冷却下，缓慢加入300l水，而后再加入75kg氢氧化钠与300l的碱水溶液，升温至98-100℃回流2小时，回流毕，加入1400l甲苯和200l乙醇进行提取，静止分层，在70～80℃温度下分去水层(水层用300L甲苯再提取，合并有机层)甲苯层中加入100kg碳酸钾，在60-80℃下滴加氯甲酸乙酯120kg(1.1kmol)，滴加时间1小时，滴加完毕，在60-80℃保温搅拌1小时，常压下加热酰化甲苯液，蒸去乙醇，利用共沸，蒸去部甲苯及残余水份，降温在60℃温度下，加入7.5～10kg叔丁酸钾，升温至70-90℃环合，在此温度下，搅拌1小时，环合毕，加入300-500kg水，搅拌10min，静止，分层，分去水层，(水层用300L甲苯再提取，合并有机层)减压蒸去部分甲苯，冷却至10～15℃，在此温度下保持2小时，离心过滤，即得标题产物。母液直接作为甲苯套用于下批。产品在50-90℃真空干燥。产量为155kg，产品经HPLC分析，含量99.9％以上，R型对映件小于0.1％。收率95％。成品及帕体分析如下含量分析HPLC LC-10ATVP(shimadzu)色谱柱ODS3 250×4.6mm流速1ml/min波长λ＝215nm进样量10nl活动相A液12.5ml水中加入庚烷磺酸钠9.025g，磷酸钠2.825g三乙胺10.25ml，用磷酸调节pH等于2.5，再用水稀释至125ml。流动相A液125ml，H2O 1925ml，乙腈500ml，用磷酸调节pH等于2.8.。原料、各帕体，及成品出峰时间；L-苯甘氨酸4.0min，S-苯甘氨酸8min，酰化物16min，成品12min。HPLC LC-NATVP 流速1ml/min色谱柱Astec chirobiotic V 250×4.6mm波长210nm 流动相正己烷55％与乙酸45％混合 进样1min出峰时间 R型6.5min S型7.0min例2(R)-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮同例1，起始原料由L-苯甘氨酸改D-苯甘氨酸。收率95％含量99.9％以上，ee值99.9％。例3(S)-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮同例1，起始原料由L-苯甘氨酸L-苯丙氨酸，投料量从151kg改为165kg，标题物产量为160kg-168kg。收率90-95％含量99.9％，ee值99.9％。本产品在还原反应后，提取溶剂为单一甲苯溶剂。例4(R)-(+)-4-苯基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性４－取代－２－恶唑烷酮的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（１）还原：在酸存在条件下，以手性氨基酸为原料，采用硼氢化物作为还原剂，以溶剂温度进行回流２～几小时，反应毕，除去溶剂，加入水及碱水溶液，回流２～几小时，回流后 用有机溶剂进行提取，分去水，保留有机溶液提取液即得到原料相对应的手性氨基醇；（２）酰化：步骤（１）得到的提取液，加入碳酸钾，在６０～８０℃滴加氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，滴加毕后继续回流１小时，得到手性氨基醇的酰化物；（３）环合 ：在６０℃条件下，向步骤（２）的酰化物中加入叔丁酸钾，再加入碳酸钾，于７０～１００℃进行环合反应１小时，反应毕，向反应物加入水并搅拌１０分钟，然后静止，分层，水层用甲苯再提取，合并有机溶液层，减压浓缩甲苯，冷却至１０～１５℃，静置２小时，过滤得４－取代－２－恶唑烷酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙海全，杨成志，卢启轩，张志梅，许清子，周萍，张书桥，
申请(专利权)人：上海五洲药业股份有限公司，孙海全，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。