一种催化氢化还原胺化制备Ｎ－单取代苄胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种催化氢化还原胺化反应制备Ｎ－单取代苄胺的方法。本发明专利技术方法，是将苯甲醛或苯甲醛衍生物与伯胺进行催化氢化胺化反应，得到Ｎ－单取代苄胺，其中，所述催化氢化胺化反应的催化体系由Ｐｄ－Ｃ催化剂和氯仿组成。本发明专利技术方法所选用的Ｐｄ－Ｃ催化剂和氯仿均是商品化试剂，成本低廉；反应选择性好，产率高，能达到９５％；反应条件温和，常温常压下即可以进行，操作简便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及催化氢化还原胺化反应制备N-单取代苄胺的方法。
技术介绍
由于N-单取代苄胺的氮原子上保留一个反应活性位，因此能够以较高的化学选择性与多种底物生成第三胺。第三胺又可以在多种温和的条件下脱去苄基，生成所需结构的第二胺。因此，N-单取代苄胺是一个具有保护基功能的重要合成中间体，常常用于具有生物活性的天然生物碱和药物先导化合物的合成。醛酮与第一胺发生的还原胺化反应是制备第二胺的一种重要合成方法。根据反应的试剂主要可分为两类(1)通过特殊的还原试剂来完成，例如NaBH3CN，NaBH(OAc)3，ZnCl2/NaBH4，Py-BH3，Ti(O-iPr)4/NaBH4，Zn(BH4)2/SiO2，Bu3SnH，Bu2SnClH，Bu2SnIH等等；(2)通过金属催化氢化来完成，例如金属Ni，Co，Pd，Rh，Pt及其相应的衍生物被用做催化剂等等。两类试剂发生的反应都基于相同的反应机理羰基和胺基缩合首先生成亚胺中间体，然后亚胺中间体被还原成为相应的目标胺化合物，反应式如式I。为此，还原胺化反应体系的还原能力被严格地限定在能够高效还原亚胺成为相应的胺，但是不能将羰基还原。 (式I)NaBH3CN是还原胺化反应试剂中最具代表性的范例。它的还原能力主要受pH的控制，还原胺化反应一般在pH4-6之间进行。微弱的酸性有两种作用(1)控制NaBH3CN具有还原亚胺的能力而不影响羰基；(2)促进羰基和胺基生成亚胺中间体。但是，所有还原试剂都存在一定的缺陷，例如硼氢化物试剂价格昂贵，用量一般是底物的几倍至十几倍。此外，硼氢化试剂和有机锡试剂本身具有较大的毒性，而且在反应的过程中还会释放出一些有毒物质。使用金属催化氢化进行的还原胺化反应使用洁净的氢分子作为还原试剂，因此具有原子节约和环境友好特点。虽然可以满意地应用到脂肪族醛与多种胺的还原胺化反应，但是却一直无法满意地应用到苯甲醛的还原胺化反应。这主要是因为醛基受到芳环的致活，即使在非常温和的金属催化氢化条件下也被还原成为醇羟基，醇羟基还可以进一步被氢解生成甲基。这种较低的化学选择性通常导致生成还原胺化产物、苄醇和甲苯的混合物。因此造成产物分离和纯化上的困难而缺乏制备价值。而且，在已有的还原试剂的作用下，第一胺进行的还原胺化反应都存在一个反应化学选择性较低的问题，这主要是因为反应产物第二胺可以再次发生还原胺化反应生成第三胺，反应式如式II。 (式II)目前，在催化还原条件下制备N-取代苄胺的最佳方法是首先将苯甲醛与相应的胺在正常的脱水条件下生成Schiff碱，然后Schiff碱在催化还原条件下被还原成为N-取代苄胺，反应式如式III。所以，苯甲醛在金属催化氢化条件下进行的高度化学选择性还原胺化反应仍然是一个挑战性的研究课题。 (式III)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种简便高效的催化氢化还原胺化反应制备N-单取代苄胺的方法。本专利技术所提供的催化氢化还原胺化反应制备N-单取代苄胺的方法，是将苯甲醛或苯甲醛衍生物与伯胺进行催化氢化胺化反应，得到N-单取代苄胺，其中，所述催化氢化胺化反应的催化体系由Pd-C催化剂和氯仿组成。本专利技术中，常用苯甲醛或苯甲醛衍生物的结构式如式IV， (式IV)其中，R1、R2、R3为H、烷基或烷氧基。优选的，所述烷基包括1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基；所述烷氧基为-OR，其中R为1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基。本专利技术中，常用伯胺的结构式如式V，R4NH2(式V)其中，R4为烷基，或者取代的烷基，取代基为苯基、氨基、羟基、烷氧基、缩醛基或吡啶基。优选的，R4为含有1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基；或者，取代的烷基，取代基可以为苯基、氨基(-NR5)(其中R5＝1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基)、羟基、烷氧基(-OR6)(其中R6＝1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基)、缩醛基或吡啶基。在本专利技术中，一般情况下，苯甲醛与胺的摩尔用量比维持在1.1∶1以上即可得到满意的选择性和产率，使用较高的比例更稳妥，但不会有明显的差异。通常情况下，苯甲醛或苯甲醛衍生物与所述伯胺的摩尔比为1.1-5.0∶1，使用更高比例的苯甲醛会造成浪费。在本专利技术的催化体系中，氯仿的作用主要是调节Pd-C催化剂的催化氢化能力，其用量并没有特别的要求。由于氯仿中三个氯原子都可以被利用，理论上氯仿的用量只要超过基准底物的三分之一摩尔即可。Pd-C催化剂的用量对于反应的进行也没有实质的影响，只是用量少需要延长反应时间；10％Pd-C催化剂的用量一般为底物重量的5-10％即可，最好选用10％。本专利技术方法可以在一般常用有机溶剂中进行，考虑到产物溶解度的关系，常用反应溶剂为MeOH、EtOH、THF或EtOAc；优选为MeOH或EtOH。本专利技术由Pd-C催化剂和氯仿组成催化体系，由于Pd-C催化剂的催化氢化能力在氯仿的存在下可以稳定地向着钝化方面调节，被原位钝化后的Pd-C催化剂在催化氢化条件下，高度化学选择性地完成苯甲醛与伯胺的还原胺化反应，从而高产率地生成相应的N-单取代苄胺盐酸盐。本专利技术方法所选用的Pd-C催化剂和氯仿均是商品化试剂，成本低廉；反应选择性好，产率高，能达到95％；反应条件温和，常温常压下即可以进行，操作简便。具体实施例方式本专利技术催化氢化还原胺化制备N-单取代苄胺是将苯甲醛衍生物与伯胺进行催化氢化反应，反应催化体系由Pd-C催化剂与氯仿组成。通用的反应过程如下将苯甲醛衍生物，伯胺和Pd-C催化剂加入到反应溶剂和CHCl3的混合溶液中，悬浮混合物在室温和一个大气压的氢气氛中激烈搅拌直到氢气吸收完全停止。滤去Pd-C催化剂，蒸去溶剂后得到固体产物。加入无水乙醚洗去粗产物表面可能黏附的中性有机物，滤出固体，得到N-单取代苄胺的盐酸盐。一般情况下，产物无须进一步纯化即可用于后续各种目的，分析样品可以从适当的溶剂中重结晶。反应过程的反应方程式如下 在试验中发现，Pd-C催化剂的催化氢化能力在氯仿的存在下可以稳定地向着钝化方面调节。被原位钝化后的Pd-C催化剂在催化氢化条件下，高度化学选择性地完成苯甲醛与第一胺的还原胺化反应，高产率地生成相应的N-单取代苄胺盐酸盐。这主要是因为氯仿在Pd-C催化氢化条件下能够发生脱氯反应，原位产生了氯化氢。氯化氢在该专利技术中起到了三重作用1.作为一个Pd-C催化剂的抑制剂，自控性地将Pd-C催化剂的催化能力钝化在能够还原亚胺而不影响羰基的范围；2.作为一个酸性催化剂，有效地促进了苯甲醛与胺生成亚胺中间体；3.作为一个碱的捕获试剂，与还原胺化产物反应生成相应的N-单取代苄胺盐酸盐，使得分离和纯化更容易。在本专利技术的反应体系中，原位产生的氯化氢的速度、催化剂的反应活性和产物盐酸盐的生成过程是一个完整的自动调节体系，从而保证反应体系保持高度的化学选择性。以苯甲醛与伯胺为例，反应机理如下 在反应的开始，氯仿在Pd-C催化加氢条件下首先发生脱氯反应。原位产生的氯化氢逐渐使Pd-C催化剂钝化，直至失去脱氯反应的能力(第一步)。此时，催化剂恰好被钝化至能够有效还原亚胺中间体而不还原苯甲醛的水平。同时，产生的氯化氢有效地催化了苯甲醛和相应的胺生成亚胺中间体(第二步)。这些亚胺中间体紧接着就被Pd本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种催化氢化还原胺化反应制备Ｎ－单取代苄胺的方法，是将苯甲醛或苯甲醛衍生物与伯胺进行催化氢化胺化反应，得到Ｎ－单取代苄胺，其特征在于：所述催化氢化胺化反应的催化体系由Ｐｄ－Ｃ催化剂和氯仿组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡跃飞，邢立新，王歆燕，朱锐，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]