环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称催化氢化反应方法。该方法包括：在式II所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到环内手性胺产物。该方法以手性二胺配体和过渡金属形成的手性催化剂对环内N-烷基亚胺进行催化氢化反应，高产率、高对映选择性地得到环内手性胺产物，其对映体过量可达到98％ee。利用本发明专利技术提供的方法所得到的各种环内手性胺产物，是医药和材料制备过程中的重要手性中间体，因而本方法具有重要的工业应用价值。(式III)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及环内手性胺的不对称合成方法，特别是涉及一种以手性二胺金属催化剂催化的环内N-烷基亚胺的不对称氢化反应的方法。
技术介绍
高对映选择性手性化合物的不对称高效合成，在化工、农业、畜牧及医药各领域中日益受到普遍关注，尤其在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M. Rouhi，“Chiral chemistry”，Chem. Eng. News 2004，82，47)。而不对称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X. Zhang, "New Chiral Phosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation，，，Chem. Rev. 2003,103, 3029)的作用下， 氢气对不饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性产物。不饱和前手性化合物一般包括前手性烯烃(C = C)、酮(C = 0)、亚胺(C = N)等化合物。不对称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H. -U. Blaser, F. Spindler, M.Studer,"Enantioselective catalysis in fine chemicals production",Appl. Catal. A :General 2001, 221,119 ；W. S. Knowles, "Application of Organometallic Catalysis to the Commercial Production of L-D0PA", J. Chem. Educ. 1986,63,222 ；W. S. Knowles, "Asymmetric hydrogenations", Adv. Synth. Catal. 2003,345,3)。手性胺是许多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，例如式I中nicotine (Τ. Spangenberg, B.Breit, A. Mann, "HydroformyIation of Homoallylic Azides :A Rapid Approach toward Alkaloids，，，Org. Lett. 2009,11,261)具有镇痛作用，并可用于治疗烟草依赖。化合物 BMS-394136 (J. Lloyd, H. J. Finlay, W. Vacarro, Τ. Hyunh, Α. Kover, R. Bhandaru, L. Yan, K. Atwal, Μ. L. Conder, Τ. Jenkins-West, H. Shi, C. Huang, D. Li, H.Sun, P. Levesque, "Pyrrolidine amides of pyrazolodihydropyrimidines as potent and selective Kvl. 5blockers" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,1436)可用来治疗心血管疾病。化合物 LY-394681 (A. K. Amegadzie, K. M. Gardinier, E. J. Hembre, P. A. Hipskind, L. N. Jungheim, B. S. Muehl, K. A. Savin, K. J. Thrasher, S. A. Boyd, "Tachykinin receptor antagonists，，，(Lilly)，Patent WO 2005000821A1，2005)做为一种速激肽受体可用于治疗中枢神经系统和植物神经系统疾病。亚胺(含有C = N双键)类化合物的不对称催化氢化反应是制备手性胺类衍生物的最简便的方法(T.C.Nugent，Chiral Amine Synthesis Methods, Developments and Applications (Ed. :T. C. Nugent), ffiley-VCH, ffeinheim, 2010)。亚胺不对称催化氢化已成功应用于大规模的工业化生产，其中，最成功的工业化实例是Syngenta公司成功开发的手性除草剂(S)-metolachlor的工业化生产(H. -U. Blaser,"The Chiral Switch of(S)-Metolachlor :A Personal Account of an IndustrialOdyssey in Asymmetric Catalysis”，Adv. Synth. Catal. 2002，344，17)。他们采用铱-手性双膦配体催化剂(Ir-xyliphos)催化亚胺关键中间体的不对称氢化反应作为关键技术， 高效(转化数TON达到2，000，000，转化频率TOF达到400，OOOtT1)、高选择性地以10，000 吨/年的产量实现了目前已知的规模最大的不对称催化氢化过程。另外，日本Daiichi公司和陶氏化学(Dowpharma)也分别通过亚胺的不对称催化氢化关键技术成功实现了广普抗菌药物左氟沙星((SPlevonoxacin)和治疗阿尔茨海默氏症药物(幻-18986的工业化生产。权利要求1.一种不对称催化氢化反应的方法，包括如下步骤在式II所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式II结构通式中，所述含有单磺酰 取代基的手性二胺Ll为(R，R)-N-单磺酰-1，2-二芳基乙二胺、(S，S)-N-单磺酰-1，2-二芳 基乙二胺、(R，R) -N-单磺酰-1，2-环己二胺、(S，S) -N-单磺酰-1，2-环己二胺、(R，R) -N-单 磺酰-1-取代吡咯_3，4- 二胺、(S，S) -N-单磺酰-1-取代吡咯-3，4- 二胺、(R) -N-单磺 酰_2，2，- 二氨基_1，1，-联萘或(S)-N-单磺酰_2，2，- 二氨基_1，1，-联萘；所述L2S n6-苯配位基、n6-i，4-二甲基苯配位基、H6-I-甲基-4-异丙基苯配位基、 n6-l，3，5，-三甲基苯配位基、n6-l，2，3，4，5-五甲基苯配位基、n6-l，2，3，4，5，6-六甲基 苯配位基或n5-茂配位基或n5-五甲基茂配位基；所述四芳基硼负离子中，所述芳基为苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基；所述式III结构通式中，所述烷基为碳原子总数为1-5的烷基，所述环烷基为环戊基、 环己基、环庚基或环辛基，所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄基为苄基或萘苄基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式II所示手性催化剂为式1 所示由(R，R)-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过渡金属铱、钌或铑形成的配合物或式Mb所示由(S，幻-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过本文档来自技高网...

【技术保护点】
、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的至少一种；ｎ为１、２或３。－、四芳基硼负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子；（式ＩＩＩ）所述式ＩＩＩ结构通式中，Ｒ为烷基、环烷基、芳基、芳苄基、含有取代基的烷基、含有取代基的环烷基或含有取代基的芳基，其中，所述含有取代基的环烷基和含有取代基的芳基中，所述取代基均选自氟苯配位基和含有取代基的η５－茂配位基中，所述取代基选自碳原子总数为１－１０的烷基中的至少一种；所述Ｘ为Ｃ１－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＯＡｃ－、ＮＯ３－、ＨＳＯ４－、Ｈ２ＰＯ４－、［ＯＴｆ］－、［ＢＦ４］－、［ＳｂＦ６］－、［ＰＦ６］－、［ＮＴｆ２］０的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的至少一种；所述Ｒ″选自Ｈ、苄基和碳原子总数为１－１０的烷基中的至少一种；所述Ｌ２为η６－苯配位基、η５－茂配位基、含有取代基的η６－苯配位基或含有取代基的η５－茂配位基，所述含有取代基的η６－酰取代基的手性二胺Ｌ１与金属前体反应后的手性二胺配体，所述手性二胺配体中的Ｒ′为碳原子总数为１－１０的烷基、三氟甲基、苯基、萘基、含有取代基的苯基或含有取代基的萘基，所述含有取代基的苯基和含有取代基的萘基中，所述取代基选自碳原子总数为１－１１．一种不对称催化氢化反应的方法，包括如下步骤：在式ＩＩ所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式ＩＩＩ所示环内Ｎ－烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；其中：（式ＩＩ）所述式ＩＩ结构通式中，Ｍ为金属钌Ｒｕ、铑Ｒｈ或铱Ｉｒ；所述Ｌ１＊为含有单磺...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：范青华，陈飞，何艳梅，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11