吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种化学名为１－（４－氯苯甲酰基）－５－甲氧基－２－甲基吲哚－３－乙酸（５－氟－３，４－二氢－２，４－二氧代－１（２Ｈ）－嘧啶基）甲酯的新化合物吲哚美辛５－氟尿嘧啶甲酯及其制剂和制备方法，该化合物是将５－ＦＵ与甲醛反应生成中间产物１，３－二羟甲基－５－ＦＵ后，再与ＩＤＭ结合成酯而制备的。该化合物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成片剂、胶囊剂等各种剂型。该化合物或以该化合物为活性成分的制剂在抗癌的同时，还兼有消炎及镇痛作用。其结构如上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，公开了一种吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法。
技术介绍
关于炎症与癌症之间的关系很早就引起人们的注意，沈阳药科大学的计志忠教授早在1986年就发表了题为“癌症与炎症及新药研究”的文章。指出吲哚美辛(IDM)一方面可抑制细胞增殖的PGs的合成，另一方面由于增加脂氧化酶产物而抑制肿瘤生长以及吲哚美辛的其他作用(如抗炎作用)有助于抗癌作用。因为炎症可促使肿瘤的形成与生长。健康网于2004年11月16日在“科学家最新研究揭开炎症与癌症关系之谜”的文章中指出，有15％的癌症是由慢性炎症发展而成。近年来的研究表明多年来被临床上用作抗炎抗风湿和解热镇痛作用的IDM有一定的抗癌作用。流行病学研究表明，定期服用非甾体抗炎药如阿司匹林、IDM的人患癌症的可能性较低。实验表明IDM对多种肿瘤如胃癌、结肠癌、肝癌等患者的免疫功能有积极的作用；可以减少化疗对机体的副损害，增强化疗效果；缓解肿瘤发热疼痛等。药代动力学研究指出，IDM能延缓5-氟尿嘧啶(5-FU)在大鼠体内的消除，具有一定的协同效应。然而，由于5-FU及IDM的毒性均较大，单独给药所产生的如胃肠道反应、发热等毒副作用常使大部分病人不得不终止用药甚至失去宝贵的生命。在某种意义上说，癌症患者并非死于癌症本身，而是死于药物的毒副作用。 尽管IDM与5-氟尿嘧啶(5-FU)具有一定的协同效应，但因两者单独或联合使用的毒性均较大，因此限制了两者的使用。为了发挥IDM在治疗肿瘤上的显著作用并降低5-FU及IDM单独及物理混合给药所引起的严重毒副作用，寻找一种能够降低两者的毒副作用，从而提高疗效的方法是非常必要的。
技术实现思路
为了发挥IDM在治疗肿瘤上的显著作用并降低5-FU及IDM单独及物理混合给药所引起的严重毒副作用，本专利技术提供了如下技术方案 该化合物是将5-FU与甲醛反应生成中间产物1，3-二羟甲基-5-FU后，再与IDM结合成酯而制备的，化学名为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(5-氟-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲酯。 本专利技术的化合物具有如下结构 该化合物可与其它药学上可接受的载体或赋形剂混合制成片剂、胶囊剂等各种剂型，在抗癌的同时，还兼有消炎及镇痛作用。 与IDM、5-FU及二者的物理混合物相比，吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(IFM)的毒副作用大大降低，且具有明显的抗炎和镇痛作用，这将对癌症病人的治疗具有重要意义。 具体实施例方式 实施例1 吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的合成 将1.30g(10mmol)5-FU与1.78g(22mmol)甲醛水溶液(37％)在60℃水浴上加热搅拌至固体完全溶解后，继续反应50min，减压蒸馏除去水和过量的甲醛，得无色透明的中间产物1，3-二羟甲基-5-FU。向其中加入100mL无水乙腈，4.3g(12mmol)IDM，2.47g(14mmol)N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)，0.08gN，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌反应72小时以上，薄层色谱(TLC)监测反应进行的程度。待反应结束后，过滤除去沉淀，将滤液减压蒸馏回收乙腈，残余物溶于适量乙酸乙酯中，依次用稀HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得粗产品，用硅胶柱色谱分离粗产物，洗脱剂为二氯甲烷-丙酮，收集主要产物。得到浅黄色粉末状结晶。产率为30-70％。 m.p.217-220℃ 高分辨质谱M+＝499 1H-NMR(300MHz DMSO-d6) δ2.20(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，2H)，5.62(s.2H)，6.73(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.01(d，1H)，7.66(m，4H)，8.11(d，1H)，12.02(s，1H) IR(KBr)3067，2831，1661，1503，1449，1430，1349，1247，1182，995，947，879，815，752，642，552，469. 实施例2 吲哚美辛-5-氟尿嘧啶甲酯的抗肿瘤活性 选用小鼠肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌实体瘤三种瘤株为指标，对IFM的抑瘤活性进行考察。 分别体外复苏小鼠肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌瘤株，在细胞的指数生长期收集细胞，1000r·min-1离心，PBS洗涤2次，吸去上清，用无菌生理盐水稀释，调整到2×107个·mL-1。随机选取健康小鼠，每只用上述细胞悬液0.2mL腹腔注射，注意观察接种小鼠的腹水生长情况，约一周后接种小鼠腹部明显涨大、凸出，抽取腹水，腹水呈乳白色，在无菌试管中用无菌生理盐水以1∶2稀释，得到腹水稀释液。用上述腹水稀释液对动物进行接种，于腋窝处消毒皮肤后每只皮下接种0.2mL，建立肝癌H22瘤株腋皮下接种模型、小鼠肉瘤S180腋皮下接种模型和Lewis肺癌腋皮下接种模型。每种瘤株动物实验重复三次，分别计算抑瘤率。 将荷瘤昆明种小鼠或C57BL/6小鼠随机分为7组，每组12只，组内编号。分别为荷瘤模型对照组，IFM低、中、高剂量组，剂量分别为38、77、115mg·kg-1(相当于与5-FU等剂量)，5-FU低、中、高剂量组，剂量分别为10、20、40mg·kg-1，造模第2天开始灌胃给予相应药物，每日1次，连续给药7d；模型对照组每日给予相当容积的1％羧甲基纤维素钠溶液，给药前及停药后记录每组每只小鼠体重。 末次给药24h后，颈椎脱臼法处死动物，解剖剥离瘤块，电子天平称瘤重。根据下面公式计算抑瘤率 实验数据均采用三次实验结果的 表示，组间t检验分析符合要求。抑瘤结果见表1。 表1.IFM及5-FU对小鼠S180、H22及lewis三种实体瘤的抑制作用 实施例3 吲哚美辛-5-氟尿嘧啶甲酯的急性毒性。 精密称量适量药物，用1％CMC-Na溶解成15mL，取6mL作为第一组药，将剩余药物稀释至15mL，取6mL作为第二组给药，以此类推。将50只小鼠按性别、体重均匀分为5组，每组10只，按设计剂量灌胃给药，给药容积为20mL/kg。给药后观察14天。记录各组动物死亡情况。肉眼尸检未见小鼠主要脏器有明显病变。 Bliss法计算，5-FU、IDM、5-FU与IDM物理混合物1∶1(mol/mol)及IFM的半数致死量(LD50)分别为82.28mg/kg、260.09mg/kg、200.34mg/kg及1929.57mg/kg。 结果表明，与二种原药及二种原药的物理混合物相比，吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的急性毒性大大降低。 实施例4 吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的抗炎作用。 称取体重18～22g的昆明种小鼠70只，雌雄各半，按体重性别均衡分为7组，每组10只。即溶媒对照组(1％的羧甲基纤维素钠溶液)；IFM高、中、低剂量组(剂量分别为28、14、7mg/kg)，IDM高、中、低剂量组(剂量分别为20、10、5mg/kg)。给药途径为灌胃，给药容积为20mL/kg。连续用药3d每天一次，末次给药1h后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.1mL/只致肿，本文档来自技高网...

【技术保护点】
吲哚美辛５－氟尿嘧啶甲酯，其特征在于：该化合物结构式如下：　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶，张向荣，张莹，王岩，周晓棉，莫凤奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]