用作β-2激动剂的吲哚衍生物制造技术

式（１）的化合物：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中　　　　·ｎ是等于０，１，２，３或４的整数；　　　　　·Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；　　　　·Ｒ↓［３］选自由氢或可选择性地被羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基组成的组；和　　　　·Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地选自由氢、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、苄氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、卤素和三氟甲基组成的组，　　　　或其药学上可接受的盐和／或其异构体、互变体、溶剂化物或同位素变体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有以下通式的吲哚衍生物类的β-2激动剂 其中R1，R2，R3，R4R5，R6，R7，R8和n具有下述的含义，和涉及所述衍生物的制备方法、其制备中使用的中间体、含有所述衍生物的组合物、及所述衍生物的用途。肾上腺素能受体属于大G-蛋白偶联的受体超家族成员。肾上腺素受体的亚家族本身分为α和β亚家族，其中β亚家族包括至少3种受体亚类型β1、β2和β3。这些受体在哺乳动物的各种器官和系统的组织中表现出不同的表达模式。β2肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞中表达(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)，而肾上腺素能受体β3主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可能用于治疗肥胖症和糖尿病)和β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此β1激动剂主要用作强心剂)。关于气道疾病的病理生理学及治疗在文献中已有广泛综述(参见Barnes，P.J.Chest，1997，1112，pp17S-26S和Bryan，S.A.等，Expert Opinion oninvestigational drugs，2000，91，pp25-42)，因此，此处仅作简单概述以提供一些背景信息。糖皮质激素，抗白细胞三烯，茶碱，cromones，抗胆碱能药物和β2激动剂构成了目前用于治疗过敏和非过敏气道疾病如哮喘和慢性梗阻性气道疾病(COPD)的药物类型。治疗这些疾病的指导方针包括长效和短效的吸入β2激动剂。短效、快速起效的β激动剂用于“复苏”支气管扩张，而长效形式持续减轻痛苦并用作维持治疗。支气管扩张是由在气道平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素受体激动剂介导的，它导致松弛并由此产生支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂能够预防和逆转所有的支气管收缩药物，包括白细胞三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮缩血管肽的作用。由于β2受体广泛分布于气道中，因此β2激动剂还可作用于在哮喘中起作用的其它类型细胞。例如，已报道β2激动剂可以稳定肥大细胞。β2激动剂对支气管收缩药物的释放的抑制可能正是其如何阻断由变应原、运动和冷空气引起的支气管收缩的。此外，β2激动剂抑制人气道中的类胆碱能的神经传递，这可导致类胆碱能反射支气管收缩减弱。除气道之外，还已证实β2肾上腺素受体也在其它器官和组织中表达，因此β2激动剂可用于治疗其它疾病，诸如但不限于，神经系统疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁症、炎症和皮肤过敏症、牛皮癣、皮质增生症、青光眼，以及治疗降低胃酸度有利的疾病，特别是胃和消化器官溃疡。然而，众多的β2激动剂由于其高度全身性暴露引起、并由主要通过对气道外(肌肉震颤，心动过速，心悸，不安宁)表达的β2肾上腺素受体的作用介导的低选择性或不良副作用而限制了对它们的利用。因此，在这一类别中需要改良的试剂。因此，仍然需要具有适宜的药理功能(例如药效)的新β2激动剂。在本文中，本专利技术涉及吲哚衍生物类的新β2激动剂。已经合成了各种吲哚衍生物。例如，EP 801 060号专利申请公开了具有可选择的β3激动剂活性的二氢吲哚衍生物，化学式如下 其中R1可以是可被选择性地取代的苯基(1-3取代基可选自羟基和羟烷基)，R2可以是氢，R3是氢或烷基，Z是-CH2-或-CH2-CH2-，Y可以是-NR7-(R7可以是氢或烷基)，和R4和R5独立地为氢，COOR6，COONR6R6，CHO，COR6，CH2OH，CH2OCH2COOR6和CH2OCH2CH2OR6(R6是氢或烷基)。关于EP 822 185号专利申请的另一实例还公开了下式的可选择的β3激动剂 其中R1可以是可被1-3个选自羟基和羟烷基的取代基选择性地取代的苯基，R2可以是氢，和R3可以是氢或可选择性地被一个或者多个卤素原子独立取代的烷基。然而，迄今为止合成的吲哚衍生物没有显示高药效的β2激动剂活性(它们都是选择性的β3激动剂)，以使其能够用作治疗β2介导的疾病和/或病症，特别是过敏性和非过敏性气道疾病的有效的药物。目前已发现具有通式(1)的新的吲哚衍生物 其中·n是等于0，1，2，3或4的整数；·R1和R2独立地选自氢和(C1-C4)烷基；·R3选自由氢或可选择性地被羟基取代的(C1-C6)烷基组成的组；和·R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自由氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素和三氟甲基组成的组，或者，如果适当，它们的药学上可接受的盐和/或其异构体、互变体、溶剂化物或同位素变体都是β2受体的激动剂，对于治疗β2介导疾病和/或病症的治疗特别有效，特别是当通过吸入途径给药时显示良好的效力。在本专利技术中，术语“有效的”是指式(I)化合物对于受体显示激动剂功效，基于这里描述的细胞来分析测定的值少于10nM。在上述的通式(1)中，(C1-C4)基表示含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团，和(C1-C6)基表示各自含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链基团。这也适用于它们携带取代基或作为其它基团的取代基的情况，例如在(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基等之中。适宜的(C1-C6)烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，正己基，异己基，3-甲基戊基等....。适宜的(C1-C6)烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基仲丁氧基和叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，正己氧基，异己氧基，3-甲基戊氧基等....。羟基(C1-C6)烷基是被羟基(-OH)取代的烷基。根据本专利技术的优选实施方式，该基团含有一个羟基取代基。适宜的羟基(C1-C6)烷基的实例是羟基甲基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。(C1-C6)烷硫基是通过S-原子相连的烷基，也就是说(C1-C6)烷硫基指的是-S-烷基。适宜的(C1-C6)烷硫基的实例是甲硫基，乙硫基，丙硫基等....。在根据本专利技术的通式(1)中，当基团是一取代或者多取代时，所述取代基能够定位于任何所需的位置。同样，当基团是多取代时，所述的取代基可以是相同或者是不同的。最后，卤素表示选自由氟，氯，溴和碘组成的组的卤素原子。式(1)的吲哚衍生物能够利用通用方法制备，如通过以下示例的方法制备，其中，除非另有说明，R1-R8和n如前述对式(1)的吲哚衍生物的定义。式(1)的吲哚衍生物可通过偶合式(2)的酸和式(3)的胺制备 其中R1-R8和n的的定义如上。偶合通常在过量的胺作为酸受体中，与通用的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物或N，N′-双环己基碳二亚胺)反应来进行，可选择地存在催化剂(例如，1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)，和可选择地存在叔胺碱(例如N-甲基吗啉，三乙基胺或二异丙基胺)。所述的反应可在适宜的溶剂如嘧啶，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，二氯甲烷或乙酸乙酯中，和在10-40℃(室温)下进行。还需要进一步处理式(1)化合物的结构以生产另一种需要的式(1)化合物。例如，从苄氧基取代基生成羟基取代基，氢化反应通常在15-60psi下，在溶剂如甲醇或乙醇中，在环境温度或高达50℃下进行。所述的胺(3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·D·布朗，贾斯廷·S·布赖恩斯，马克·E·邦纳格，保罗·A·格洛索普，夏洛特·A·L·莱恩，拉塞尔·A·卢思韦特，西蒙·J·曼特尔，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：