在吲哚环的氮原子上具有－Ｘ－芳基－（ＣＨ↓［２］）ｘ－噁唑烷二酮和－Ｘ－杂芳基－（ＣＨ↓［２］）ｘ－噁唑烷二酮的式Ⅰ吲哚以及其噻唑烷二酮类似物，其中ｘ为０或１，并且Ｘ为键或－ＣＨ↓［２］－，为ＰＰＡＲδ激动剂或部分激动剂，并且可用于治疗和控制Ⅱ型糖尿病，包括通常与Ⅱ型糖尿病相关的高血糖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有噻唑烷-2，4-二酮或_唑烷-2，4-二酮取代基的吲哚化合物及其可药用盐和前药，所述化合物可用作治疗化合物，特别是用于治疗II型糖尿病以及经常与II型糖尿病有关的病症，包括肥胖症和脂类病症。
技术介绍
糖尿病是由多种病因因素导致的疾病并且其特征在于，在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间在施用葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖)。通常有两种公认形式的糖尿病。在I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，在体内仍然产生胰岛素。II型糖尿病患者经常具有高胰岛素血症(增高的血浆胰岛素水平)；然而这些患者是胰岛素耐受的，也就是说，他们对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的刺激葡萄糖和脂类代谢的作用具有耐受性。胰岛素耐受但不是糖尿病的患者通过分泌更多的胰岛素来补偿胰岛素耐受，这样血清葡萄糖水平没有高到足以满足II型糖尿病标准的程度。在II型糖尿病患者中，即便是增高的血浆胰岛素水平也不足以克服显著的胰岛素耐受。与糖尿病一起发生的持续或失控的高血糖与增加或过早的发病和死亡有关。异常的葡萄糖稳态经常与肥胖、高血压、和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢和血液动力学疾病直接或间接相关。II型糖尿病患者患大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖稳态、脂类代谢、肥胖和高血压的治疗控制对于糖尿病的临床控制和治疗是极其重要的。患有胰岛素耐受或II型糖尿病的许多患者经常具有几种症状，这几种症状一起称为综合征X或代谢综合症。具有这种综合症的患者特征在于具有三种或更多种选自下列五种症状的症状(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)增高的空腹血糖，如果患者也患糖尿病，则这也在II型糖尿病的特征范围内。每一这些症状都是在最近发表的Third Reportof the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel HI，或ATP III)，National Institutes ofHealth，2001，NIH Publication No.01-3670中定义的。具有代谢综合症的患者，不论他们是否具有或发展成明显的糖尿病，其发展成上述与II型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症例如动脉粥样硬化和冠心病的风险都增加。胰岛素耐受并非主要由胰岛素受体数目减少引起的，而是主要由尚未完全弄清楚的胰岛素后受体结合缺陷引起的。缺乏对胰岛素的反应导致胰岛素介导的肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮藏的活化不足，以及胰岛素介导的抑制脂肪组织中脂肪分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌不充分。对于II型糖尿病，目前有几种可采用的治疗，每一种治疗都具有其自身的局限性和潜在的危险。锻炼身体和降低饮食摄取卡路里经常能显著改善糖尿病病症，并且是II型糖尿病的最好的第一线治疗。这种治疗顺应性非常差，这是由于非常难以改变的久坐生活方式和过量食物摄取，尤其是高脂肪含量的食物所致。广泛使用的药物治疗包括施用美格列奈或磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它们是胰岛素促分泌剂。这些药物通过刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素来提高胰岛素的血浆水平。当施用磺酰脲类或美格列奈变得无效时，体内胰岛素的量可通过注射胰岛素来补充，这样胰岛素浓度足够高，甚至能刺激胰岛素耐受非常强的组织。然而，施用胰岛素和/或胰岛素促分泌剂有可能导致危险的低的血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，有可能发生增高水平的胰岛素耐受。双胍类是另一类广泛用于治疗II型糖尿病的药物。两种最有名的双胍类药物苯乙双胍和二甲双胍引起一定程度的高血糖恢复正常，而有引起低血糖的危险性。双胍类可以与胰岛素或胰岛素促分泌剂一起使用，而不会增加低血糖的危险性。然而，苯乙双胍和二甲双胍可诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用危险性低于苯乙双胍，因此被广泛开处方用于治疗II型糖尿病。格列酮类化合物(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近出现的一类化合物，它们可改善高血糖和II型糖尿病的其它症状。在几种II型糖尿病动物模型中，这些药物显著提高肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致增高的血浆葡萄糖水平部分或完全恢复正常，而不发生低血糖。目前市售的格列酮类药物(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。通常认为，PPAR-γ激动作用是所观察到的格列酮类药物改善胰岛素增敏的原因。目前正在开发用于治疗II型糖尿病和/或血脂异常的新的PPAR激动剂。多种新近出现的PPAR化合物是一种或多种PPARα、γ和δ亚型的激动剂。既是PPARα又是PPARγ亚型的激动剂(PPARα/γ双重激动剂)是有前景的，这是因为它们降低了高血糖并且改善了脂类代谢。PPAR激动剂，特别是格列酮类药物已具有一些缺点，迄今为止这些缺点已经降低了其吸引力。某些化合物，尤其是曲格列酮已表现出肝脏毒性。曲格列酮由于肝脏毒性而最终被从市场中撤出。目前市售的PPAR激动剂的另一缺点是，II型糖尿病的单独治疗仅产生一般的效力——平均血浆葡萄糖降低了约20％，血红蛋白AIC从约9.0％降至约8.0％。当前化合物还不能显著改善脂类代谢，并且实际上可在脂类方面有负面影响。这些缺点已促使人们去开发经由类似作用机制起作用，用于治疗II型糖尿病的更好的胰岛素增敏剂。最近报道了作为PPARγ激动剂或部分激动剂的化合物。WO01/30343公开了一种具体化合物，所述化合物为PPAR部分激动剂/拮抗剂，其可用于治疗肥胖症和II型糖尿病。WO02/08188、WO2004/020408、WO2004/020409和WO2004/019869公开了一类PPAR激动剂和部分激动剂，其为吲哚衍生物，并可用于治疗II型糖尿病，在身体和心脏重量增加方面的副作用降低。专利技术概述此处所述的这类化合物为一类新的PPAR-γ激动剂和部分激动剂。这类化合物为PPARγ核受体的有效配体。这类化合物包括是PPARγ部分激动剂的多种化合物，但是还可包括PPARγ完全激动剂和/或PPARγ拮抗剂。除了PPARγ活性外，某些化合物还可具有PPARα活性。这些化合物可用于治疗和控制高血糖和胰岛素耐受。所述化合物预计可有效用于在人类和其它哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，特别是用于治疗高血糖，用于治疗与NIDDM相关的病症，包括高血脂症、血脂异常、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎症性病症，以及其它PPAR介导的疾病、障碍和病症。本专利技术化合物还可用于治疗一种或多种脂类疾病，包括混合型或糖尿病型血脂异常、可表现为LDL-C和/或非-LDL-C增高的单一性高胆固醇血症、高载脂蛋白B血症、高本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其可药用盐，其中： Ｒ↑［１］选自 （ａ）－Ｘ－芳基－Ｙ－Ｚ，和 （ｂ）－Ｘ－杂芳基－Ｙ－Ｚ， 其中芳基和杂芳基任选被１－３个独立地选自Ａ的基团取代， 其中当Ｒ↑［１］为－Ｘ－杂芳基－Ｙ－Ｚ时，取代基Ａ可位于杂芳基的任何可用位置； 芳基为苯基或萘基； 杂芳基是含有１－４个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，包括－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，的杂原子的单环或稠合二环芳环，其中每个环含有５－６个原子； Ｘ和Ｙ独立地选自键和－ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］－； Ｚ为 ＊＊＊； Ｑ选自Ｓ和Ｏ； Ａ选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和卤素，其中烷基、烯基和－Ｏ－烷基各自任选被１－５个卤素取代； Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其任选被１－５个卤素取代； Ｒ↑［３］选自： （ａ）苯并异噁唑基； （ｂ）芳基； （ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）芳基； （ｄ）－Ｏ芳基，和 （ｅ）－Ｓ（Ｏ）ｎ芳基， 其中Ｒ↑［３］任选被１－３个独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基的取代基取代，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选被１－５个卤素取代； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选被１－５个卤素取代； Ｒ↑［７］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和卤素，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选被１－３个Ｆ取代； Ｒ↑［８］选自Ｈ和ＣＨ↓［３］； ｎ为０－２的整数；和 ｐ为０－３的整数。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘堃，PT梅因克，HB伍德，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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