取代的吲唑，含有它们的组合物，制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及取代的吲唑，含有它们的组合物、它们的制备方法与用途。本发明专利技术特别涉及具有激酶抑制活性，治疗活性，特别是在肿瘤学方面治疗活性的特效取代吲唑。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术特别涉及新的化合物，具体地涉及新取代吲唑，含有它们的组合物，以及它们作为药物的用途。更具体地，本专利技术涉及通过调节蛋白质活性，特别是激酶活性而具有抗癌活性的新型特别吲唑。直到今天，病人在化疗中使用的大多数商品化合物都有副反应和耐受的严重问题。使用的药品选择性地对除健康细胞之外的癌细胞起作用时，就能够制约这些作用。其中一种限制这些讨厌化疗作用的解决办法因此可以是使用对代谢途径或这些途径构成元素起作用的药品，这些元素大多数已在这些癌细胞中表达，而在健康细胞中不表达或表达不多。激酶蛋白质是一类催化特定蛋白质残基中羟基基团磷酸化作用的酶，例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。这样一些磷酸化作用可以大大改变蛋白质功能了；因此，这些激酶蛋白质在调节特别包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞生存在内的各种各样细胞过程中起到重要作用。在涉及激酶蛋白质活性的不同细胞功能中，某些过程是治疗癌疾病以及其它疾病的有吸引力的靶。因此，本专利技术的目的是提出特别对激酶起作用而具有抗癌活性的组合物。在寻求调节活性的激酶中，Aurora2、CDK4、KDR和Tie2是优选的。这些吲唑在销售的药品中是相对不多的。下面文件提出了在3位被酰胺和在6位被取代芳基取代的吲唑的治疗用途专利申请WO 03/078403披露了在3位被酰胺取代的吲唑，它们用于治疗尤其与中枢神经系统相关的许多病理。尽管要求保护，但没有论证在肿瘤学中的用途。专利申请WO 03/051847披露了在3位被酰胺取代的吲，它们用于治疗尤其与中枢神经系统相关的许多病理。尽管要求保护，但没有论证在肿瘤学中的用途。然而，已令人惊奇地发现在3位被取代基NH-M-R3，其中M和R3如下面所定义，和在6位被取代芳族或杂芳族取代基取代的吲唑，具有很高的激酶抑制活性，对KDR和Tie2尤其如此。本专利技术的其中一个优点是，已发现在6位被适当基团取代的吲唑取代会造成KDR和Tie2激酶很大的抑制作用。本专利技术的另一个优点是，已发现在3位被取代基NH-M-R3(其中M和R3如下面所定义)取代的吲唑取代对于达到对这两个激酶有令人满意的活性是决定性的。因此，改变吲唑3位的官能团会系统地导致KDR和Tie2的抑制活性降低。另外，本专利技术的另一个优点是已证明，甚至吲唑被适当的基团合理取代时，必要的是吲唑1位的氮没有被取代，以保持令人满意的抑制活性。这些产品满足下式(I) 式(I)式中1)A选自H、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；2)Ar选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；3)L选自键、CO，NH，CO-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，NH-CO-NH-SO2，SO2NH，NH-CH2，CH2-NH，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH，NH-CO-NH，NH-CS-NH，NH-CO-O，O-CO-NH，CH2-NH-CO-NH，NH-CO-NH-CH2；4)M选自键、CO，NH，CO-NH，CS-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，CO-NH-SO2，NH-CH2，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH；5)R3独自选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；6)R4、R5和R7独自选自H、卤素、R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；式中每个R2、R1、R6独自选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中，在R4、R5和R7中之一上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。在式(I)的产品中，Ar-L-A有利地是 式中每个X1、X2、X3和X4独自选自N和C-R11，式中R11选自H、卤素、R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；式中每个R2、R1、R6独自选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中在R11上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2的取代基R11是优选的。R4、R5和R7有利地选自H，F，Cl，Br和甲基。R7优选地选自F，Cl，Br和甲基，式中F是更特别优选的。事实上，已发现用氟原子取代R7为生物化学活性提供显著的改善，涉及激酶，尤其Tie2，KDR的抑制活性更是如此。L-A有利地选自NH2、NH-A、NH-CO-NH-A和NH-SO2-A。优选的取代基A有利地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、和苯并噻唑基，前面的每个取代基可以任选地被取代。更优选的取代基A选自苯基、异唑基、取代苯基和取代异唑基。A优选地被选自烷基、烷基、卤素、烯基、炔基、芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基的第一个取代基取代，每个任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代。A优选地被选自F，Cl，Br，I，OH，SH，SO3M，COOM，CN，NO2，CON(R8)(R9)，N(R8)(R9)CO(R8)，(C1-C3)烷基-OH，(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)，(C1-C3)烷基-(R10)，(C1-C3)烷基-COOH，N(R8)(R9)的第二个取代基取代；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中R8和R9同时不是H时，它们可以彼此连接形成环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；以及式中R10是H或任选地被含有2-7个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
符合下式（Ⅰ）的产品：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　式中：　　　　１）Ａ选自Ｈ、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；　　　　２）Ａｒ选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；　　　　３）Ｌ选自：键、　　　　ＣＯ，ＮＨ，ＣＯ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ，ＮＨ－ＳＯ，ＮＨ－ＳＯ↓［２］，ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ↓［２］，ＳＯ↓［２］ＮＨ，ＮＨ－ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］－ＮＨ，ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］，ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ，ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ－Ｏ，Ｏ－ＣＯ－ＮＨ，ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］；　　　　４）Ｍ选自：键、　　　　ＣＯ，ＮＨ，ＣＯ－ＮＨ，ＣＳ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ，ＮＨ－ＳＯ，ＮＨ－ＳＯ↓［２］，ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ↓［２］，ＮＨ－ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ，ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］，ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ，ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＮＨ；　　　　５）Ｒ３独自选自：Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；　　　　６）Ｒ４、Ｒ５和Ｒ７独自选自：Ｈ、卤素、Ｒ２，ＣＮ，Ｏ（Ｒ２），ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２），ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１），ＯＳ（Ｏ↓［２］）（Ｒ２），Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１），Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ１），Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１），Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１），Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１），Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１），Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ↓［２］）（Ｒ１），Ｃ（Ｏ）（Ｒ２），Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１），Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１））（Ｒ２），Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ１））（Ｒ２），Ｓ（Ｒ２），Ｓ（Ｏ）（Ｒ２），Ｓ（Ｏ↓［２］）（Ｒ２），Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｏ（Ｒ２），Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１）；　　　　式中每个Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６独立选自：Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中，在Ｒ４、Ｒ５和Ｒ７中之一上同时有Ｒ２和Ｒ１时，它们可以彼此连接形成环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F哈利，M塔巴特，H鲍查德，C索艾勒，A勒布伦，F威威安尼，L高兹拉佐，P德斯马泽奥，O安戈兰特博尼法策，B菲洛彻罗默，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]