本发明专利技术涉及一种用作人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶（ＡＭＰＫ）激活剂的小分子有机化合物。该类化合物可用于预防、延缓或治疗由ＡＭＰＫ介导的病症，特别是Ⅱ型糖尿病、肥胖症和肿瘤。本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法。另外本发明专利技术还涉及了该化合物在激活人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶中以及促进胞内葡萄糖吸收的应用和在制备治疗代谢性疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种可用作人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶(AMPK)激活剂的小分子有机化合物。该类化合物可用于作预防、延缓展或治疗由AMPK介导的病症，特别是II型糖尿病、肥胖症和肿瘤。本专利技术还涉及该化合物的制备方法。另外本专利技术还涉及了该化合物在激活人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶中以及促进胞内葡萄糖吸收的应用和在制备治疗代谢性疾病的药物中的应用。
技术介绍
糖尿病已成为危害人类健康的三大疾病之一，根据世界卫生组织的统计，1997年全世界糖尿病患者已达1.24亿，预计到2025年将上升至3亿，其中97％为II型糖尿病患者。糖尿病是由不同病因与发病机理引起体内胰岛素缺乏或胰岛素作用降低，临床上以糖代谢异常为主要表现的一组异质性内分泌代谢疾病的总称。(Ferrannini，E.Insulinresistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetesmellitusproblems and prospects.Endocr.Rev，1998，19477-490.Stefan。The cost of diabetes and diabetes care.Diabetes Research and ClinicalPractice 54 Sullppl.1，2001S13-S18。)如果得不到及时有效的治疗，可导致失明、心脑血管疾病、肾功能衰竭等多种并发症，严重危害人类健康。糖尿病在我国及全世界发病率都很高。因此，研究对糖尿病的有效的预防和治疗方法，具有重要意义。尽管已有大量的实验和研究资料去阐明其病因学，但绝大多数糖尿病患者体内的基础缺陷目前仍不清楚。由于其病因学极其复杂，产生的综合症也多种多样，以至于目前市场上没有一种能从根本上完全治愈糖尿病的药物。所以近年来的研究多集中在从分子生物学的角度寻找新的药物作用靶点，以推动新药的研发。其中腺苷单核苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)就是近年来在该领域研究方面的一个热点，是最新研究发现的治疗II型糖尿病的新靶点。(Winder，W.W.AMP-activated protein kinasepossible target for treatmentof type 2 diabetes.Diabetes Technol Ther，2000，2(3)441-448。NicolasMusi，Nobuharu Fujii，Michael F.Hirshman，et al.AMP-activated proteinkinase(AMPK)is activated in muscle of subjects with Type 2 diabetesduring exercise.Diabetes，2001，50921-927。)AMPK是一个异源三聚体，包含一个α催化亚基，β、γ两个调节亚基。对于哺乳动物细胞的AMPK，每种亚基分别被2-3个基因(α1、α2；β1、β2；γ1、γ2、γ3)编码。在α亚基的N端含有一激酶催化活性区域，C端为活性调节区域，含有一个自我抑制区域和一个调节亚基的结合区域；β亚基起连接α和γ亚基的支架作用。(Hardie，D.G.，and D.Carling.The AMP-activated protein kinase.Fuel gauge of the mammalian cell？Eur.J.Biochem，1997，246259-273。Kahn，B.B.，Alquier，T.，Carling，D.，andHardie，D.G.AMP-activated protein kinaseAncient energy gaugeprovides clues to modem understanding of metabolism.Cell Metabolism.2005，115-25)在II型糖尿病中，糖代谢和脂代谢过程失调，而AMPK对这些代谢途径有一个重要的调节作用。(Crute，B.E.，Seefeld，K.，Gamle，J.，Kemp，B.E.，and Witters，L.A.Functional domain of the alcatalytic subunit of the AMP-activated protein kinase.(1998)J.Biol.Chem.273，35347-35354)研究证实，AMPK激活后能激活并增强肌细胞中脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，抑制肝细胞中胆固醇和甘油三酯合成、脂生成，调节β细胞的胰岛素分泌，增强胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性以及激活肌细胞内葡萄糖的吸收等。(Winder，W.W.，and Hardie，D.G.AMP-activated protein kinase，a metabolic master switchpossible roles inType 2 diabetes.Am.J.Physiol，1999，277E1-E10)AMPK在体内肌肉组织中及其它主要组织中增强葡萄糖吸收，增强胰岛素敏感性和在糖代谢、脂代谢中的关键作用，使之成为治疗II型糖尿病及肥胖症的一条有效途径。因此，利用人源AMPK-α1(aa 1-394)无活性片断来筛选AMPK的高活性、高选择性的激活剂，可为AMPK分子机理的研究和治疗II型糖尿病新药的开发提供重要的依据。目前尚无AMPK激活剂的专利技术，目前所使用的AICAR也仅为非特异性AMPK激活剂，因此研究并开发出新型AMPK特异性激活剂用于预防II型糖尿病及肥胖等，具有广阔的应用前景和重大的商业意义。
技术实现思路
考虑到上述问题，本专利技术设计并合成了一种新型化合物，可用作人源AMPK激活剂，并能有效激活人源AMPK-α1(aa 1-394)的活性从而促进胞内葡萄糖吸收，因此可用于预防、延缓或治疗由AMPK介导的病症，特别是II型糖尿病、肥胖症和肿瘤。本专利技术化合物结构相对简单，易于制备。本专利技术所述的新型化合物具有如下式1所示的结构 其中X为NH、O或S；Y1为O或者S；Y2为NR5、O或者S，其中R5为H；苯基、 等；R1为H、苯基或 苄基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基或环烷基等；其中R9、R10各自独立的为H；F；Cl；三氟甲基；乙炔基、丙炔基；含有羧基、羧酸酯基的C1-C4烷基等。R2、R3、R4各自独立地为H、F、Cl、吡咯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、苄基、苯基、或者 等；其中R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、苯甲酰胺基、C2-C6烷酰胺基、和C3-C6的环烷基取代的酰胺基、C1-C4烷基等。其中，所述的未取代的C1-C10的烷基或环烷基为环丙烷基、环丁烷基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊烷基、环戊烷基、正己烷基、环己基等；取代的C1-C10的烷基或环烷基的取代基包括一个或多个选自F、Cl、C1-C10的烷氧基、腈基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或羟基的取代基团等。本专利技术所述的新型人源AMPK激活剂通过下列三个步骤制备得到步骤a根据下面的化学反应式1将化合物1中的羧基还原本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下式１结构的化合物：［式１］＊＊＊其中Ｘ为ＮＨ、Ｏ或Ｓ；Ｙ↓［１］为Ｏ或者Ｓ；Ｙ↓［２］为ＮＲ↓［５］、Ｏ或者Ｓ，其中Ｒ↓［５］为Ｈ、苯基、＊＊＊；Ｒ↓［１］为Ｈ、苯基或＊＊＊、苄基、或者取代或未取代的Ｃ１－Ｃ１０的烷基或环烷基；其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］各自独立地为Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；三氟甲基；乙炔基、丙炔基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、吡咯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、苄基、苯基、或者＊＊＊；其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］各自独立地为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、苯甲酰胺基、Ｃ２－Ｃ６烷酰胺基、和Ｃ３－Ｃ６的环烷基取代的酰胺基、Ｃ１－Ｃ４烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李佳，刘冰，庞涛，于丽芳，李静雅，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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