本发明专利技术提供昔萘福林，昔萘福林衍生物，昔萘福林和昔萘福林衍生物的盐，包括它们的中间体的新合成。昔萘福林结构中氮原子上的一个或两个取代基经修饰得昔萘福林衍生物。昔萘福林衍生物用于治疗动物的由β↓［３］肾上腺素受体调节的疾病，状况或功能失调。昔萘福林衍生物更适宜用于脂肪分解和／或减肥。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】摘要本专利技术提供昔萘福林，昔萘福林衍生物，昔萘福林和昔萘福林衍生物的盐，包括它们的中间体的新合成。昔萘福林结构中氮原子上的一个或两个取代基经修饰得昔萘福林衍生物。昔萘福林衍生物用于治疗动物的由β3肾上腺素受体调节的疾病，状况或功能失调。昔萘福林衍生物更适宜用于脂肪分解和/或减肥。
技术介绍
合成药物西布曲明(Sibutramine)和奥利司汀(Orlistat)是近年上市治疗肥胖的长线药物。天然产物麻黄，伪麻黄和咖啡因曾经广泛应用于组合配方中作为减重产品，但它们有副作用，包括引起死亡。近年来，从传统中药枳实里提取的另一天然产物昔萘福林(Synephrine)，作为营养保健品或食物补充剂用于调节食欲，体重和运动功能在市场上越来越流行.(Jones，美国专利US6224873，2001)。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是昔萘福林，昔萘福林的衍生物及其中间体的全新合成方法.术语″昔萘福林衍生物″是指由如下式(I)代表的昔萘福林，昔萘福林的衍生物，和它们的盐；以及所有的立体异构体。式(I)及其合成路线由如下路线1所示，其中式(III)和式(VI)中的″X″代表卤素取代(即氯代，溴代，碘代和氟代)步骤1 步骤2 步骤3 路线1 申请者确信如下合成也是全新的(1)由式II合成式III的化合物(即路线1中的步骤1)；(2)由式III的化合物合成式VI的化合物；和/或(3)因此，由式II合成式VI的化合物。在路线1中，R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的。如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择 (a)氢原子； (b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代； (c)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代； (d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代； (e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代； (f)C3到C6的环烷烃。该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代； (g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合。该苯环可以是非取代的， 或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代； (h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代； (i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代； (j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代； (k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5-或6-员杂环，该杂环包含分子式中(例如式I，IV和V)已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。在这里昔萘福林衍生物包括已知的和新的昔萘福林衍生物，因此本专利技术的另一方面是提供新的昔萘福林衍生物。本专利技术的另一方面是提供包括已知的和新的昔萘福林衍生物的新用途，用于动物，更适于哺乳动物，最适合于人类促进脂肪崩溃或体重减轻。本专利技术的另一方面是提供一种治疗动物，更适于哺乳动物，最适合于人类的由β3肾上腺素受体调控的疾病，状况或失调的方法，包括给予动物一定的有效治疗剂量的已知的和新的昔萘福林衍生物，它们的盐，它们的溶剂化物或水合物；昔萘福林衍生物的前药，它们的盐，它们的溶剂化物或水合物；以及所有的立体异构体。所指的状况包括肥胖和糖尿病.也提供所有前述的药学可接受的药物组合物。本专利技术的另一方面是提供一种筛选昔萘福林衍生物的方法，用于获得对促进脂肪崩溃或体重减轻有用的刺激剂，而且这些刺激剂并不升高动物血压。附图说明 图1.图示异丙去甲昔萘福林盐酸盐促进人脂肪细胞脂水解的效果。专利技术的详细叙述 本专利技术涉及对所有发表物和专利申请的参考文献，在同样程度上单独或合并引用。定义 术语″动物″包括哺乳动物和人类；哺乳动物是更首选的动物，人类是最首选动物。术语″水合物″指溶剂分子是水的复合物。″前药″是可以在体内转化生成昔萘福林衍生物，或药学上可接受的昔萘福林衍生物的盐，水合物，或溶剂化物的化合物。术语″溶剂化物″是指具有一个或多个溶剂分子的分子复合物.首选的溶剂分子是药学中普遍使用的对动物接受者无害的溶剂，例如水和乙醇。除非特别指出，否则，术语″昔萘福林衍生物″是指由如下式I所示的昔萘福林和它的衍生物，它们的盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)，互变异构体，和前述的同位素标记物.因此这儿提出的化合物包括纯的立体异构体和立体异构体混合物.纯的立体异构体化合物的非限制性例子是光学纯异构体.立体异构体混合物的非限制性例子是任何比率的对映异构体混合物和非对映异构体混合物.立体异构体形态被特别理解为分子中的原子或基团以相同的方式链接但是具有不同的空间组合(空间构象)的化合物.因此昔萘福林衍生物可以是纯的立体异构体化合物和立体异构体混合物的形态；昔萘福林衍生物的前药，昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物，和昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物的前药也包括纯的立体异构体化合物和立体异构体混合物的形态。R1和R2进一步在以下作定义。 ″Bamethan″是化学名″2-正丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇″的普通名，山如下分子式(7)表达 ″乙基去甲昔萘福林″是化学名″2-乙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(5)表达 “异丙基去甲昔萘福林”和“异丙基章胺”是化学名“2-异丙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(1)表达 “章胺”，也叫“去甲昔萘福林”是化学名“2-氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(6)表达 “苯基叔丁基去甲昔萘福林”是化学名“2-苯基叔丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(9)表达 “丙基去甲昔萘福林”是化学名“2-丙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(8)表达 “叔丁基去甲昔萘福林”是化学名“2-叔丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成式Ⅲ化合物的方法，包括式Ⅱ苯酚与卤乙酰卤在路易斯酸催化剂存在下制备式Ⅲ化合物，反应图示如下： ＊＊＊ 式Ⅲ 其中″Ｘ″代表卤素取代（即氯代，溴代，碘代和氟代）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建，
申请(专利权)人：盛代SSPF国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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