碳-和杂-环硝基呋喃抗生素及其应用制造技术

本发明专利技术涉及式（１．０）的化合物；和这些化合物的药物上可接受的盐。本发明专利技术涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化学个体，所述化学个体或者直接或者经由亚胺基、乙烯基、碳环－或杂环－链或环或者亚胺基或乙烯基与碳环－或杂环－链或环的组合连接到活性增强末端环状系统。例如，由硝基呋喃部分获得抗生素活性，同时通过促进微生物的硝基还原、目标细菌中的摄取、和／或细胞内渗透，分子的其余结构有助于额外的抗微生物活性和／或扩展抗微生物的活性谱，同时也有助于药理学性质（吸收、身体分布、及其他）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的抗生素及其在治疗或预防微生物感染中的应用，或其作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。这些化合物表现出扩展的抗微生物活性谱和减少的不理想的毒副作用，还有对广谱微生物、包括耐多抗生素族的生物体的抗生素活性。
技术介绍
提供下列本专利技术的
技术介绍
综述仅为了有助于理解本专利技术，但该综述及其中引述的任何参考文献均不应视为本专利技术的现有技术。控制医院的或社区获得的细菌感染因出现细菌耐受一族或多族抗生素而变得愈加困难。令人遗憾的是，抗生素的普遍和不加区别的应用已经导致耐抗生素的细菌菌株数量快速增加。更重要的是，耐药性已经在临床上重要的微生物中出现，而这些微生物威胁着目前可用抗生素库的应用。世界卫生组织和科学文献中充分证明对抗生素的耐药性增加是一个全球的趋势，其中根据地理学区域不同而具有广泛变化。对新的和有效的对耐受目前可用药物的微生物特别具有活性的抗生素存在需求。例如，引起泌尿道感染的细菌对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-内酰胺类和氟喹诺酮类产生耐药性正在变成控制这类感染中的主要因素。尽管硝基呋喃抗生素主要对于泌尿道感染的治疗已经应用了几十年，但是该族试剂在通常遇到的微生物中的耐药性仍然保持很低(0-2％)(Gupta K.，Addressing antibiotic resistance.Dis Mon.2003年2月；49(2)99-110；NicolleLE，Urinary Tract InfectionTraditional pharmacologic therapies.2003年2月；49(2)111-128)。在治疗抗多种抗生素的微生物引起的严重感染中也已经显示硝基呋喃是有用的。然而，仅有少数硝基呋喃抗生素目前在人体中用于治疗感染性疾病并且已知其通用名称呋喃妥因(商品名包括呋喃妥因胶囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成人和儿童中用于治疗急性泌尿道感染和预防复发性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在于它不具有良好的功效(即，需要相对高的用量才能发挥其抗菌活性)并且它不具有广谱抗菌活性，这限制了该化合物在治疗细菌感染中的应用。此外，美国专利号3,970,648、3,973,021和3,974,277公开了下式的硝基呋喃抗生素2--4-(苯胺基)-喹唑啉、2--4-(对-羟基-苯胺基)-喹唑啉、2--4-(邻-羟基苯胺基)-喹唑啉和2--4-(间-羟基苯胺基)-喹唑啉。这些专利教导了这些化合物作为杀虫剂和动物生长促进剂在改善诸如家禽、猪和牛这类动物的饲喂效率中的应用。虽然和具有硝基呋喃基直接结合到其的喹唑啉分子对比，这些分子获得作为促进动物生长的足够可食用饲料添加剂的性质(美国专利号3,542,784)，但是来自上述专利(号3,970,648、3,973,021和3,974,277)的化合物的缺点是所述专利教导目前它们没有针对重要病原体诸如大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和沙门氏菌(Salmonella)的活性。获得提供显著效力改善和扩展的抗微生物活性谱的硝基呋喃将是所希望的。这指的是针对更广泛种类的感染动物和人类的病原体的体外和体内(在动物中)抗微生物作用需要更低量的化合物。具有较好抗微生物效力和改善的药理性质的新的抗生素将为治疗由抗生素敏感的和耐抗生素的微生物引起的严重感染提供备选方案。专利技术概述本专利技术涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化学个体，所述化学个体或者直接或者经由亚胺基、乙烯基、碳-或杂-环链或环或者亚胺基或乙烯基和碳-或杂-环链或环的组合连接到活性增强末端环状系统。例如，由硝基呋喃部分获得抗生素活性，同时通过促进微生物的硝基还原、目标细菌中的摄取、和/或细胞内渗透，分子的其余结构有助于额外的抗微生物活性和/或扩展抗微生物的活性谱，同时也有助于药理学性质(吸收、身体分布、及其他)。关于硝基呋喃作为抗生素部分描述了本专利技术，然而应当理解在全文中对于硝基呋喃的引用表示具有抗生素活性的任何部分。当存在时，羰环或杂环链或环(在这里称为“中心结构”)拥有增强抗生素诸如硝基呋喃的活性和用作所述末端环状系统的结合点的双重作用。所述中心结构可以是3至8个原子的单环，优选吡嗪或三嗪，还有由4至14个原子组成的二环系统，优选喹唑啉。所述末端环状系统与硝基呋喃或其它抗生素官能团一起在活性的最佳位置结合到所述中心结构。所述末端环状系统或者是羟苯基、儿茶酚、双儿茶酚、三儿茶酚(前两个是通过适当的骨架结合在一起)、噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉。当所述末端环状系统是噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉时，将所述末端环状系统的5位结合到中心结构的活性的最佳位置上，同时，将取代的或未取代的苯基或吡啶或本质上(in nature)具有3至8个原子的脂肪族或芳族的碳环或杂环结构的其它组合结合在2位。所述末端环状系统也可以是具有4至14个的原子的取代或未取代的单或双碳环或杂环结构，它们在本质上是脂肪族或芳族，和与具有取代或未取代的单或双碳环或杂环的具有3至8个原子的脂肪族或芳族结构的任何组合。在有些情况下，所述末端环状系统也可以被开链结构置换，所述开链结构含有一个或多个有助于抗微生物活性或活性谱的官能团像异羟肟酸。如这里所用的术语“末端环状系统”包括这样的开链结构。在末端环状系统中，2-苯基噁唑啉、噁唑、噻唑啉、噻唑、咪唑啉、咪唑或儿茶酚在结构上涉及生物学活性的微生物组分诸如由假单胞菌(Pseudomonas)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)及其它细菌使用的分枝杆菌素或tosiderophores，还涉及细菌脂质A生物合成的抑制剂。本专利技术利用这些环状结构的性质增强并扩展硝基呋喃的抗菌的和药理学的性质。本专利技术也包括药物上可接受的所述化合物的制剂，所述制剂显示针对广谱微生物的抗生素活性，所述广谱微生物包括通常对硝基呋喃不敏感的生物和耐多个抗生素族的生物。将这些新的化合物用作治疗或预防细菌传染的抗菌剂，或作为防腐剂、或杀菌或消毒的试剂。本专利技术包括式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、是乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)或-N＝CH-；W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示为 (中心结构)其中D、D″、X、M、A和Z各自独立选自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X的至少一个是C，并且优选不超过两个D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必须是C或CH，除非R2和R3一起形成环，虚线是任选的键(无环状结构)，并且p和n各自独立选自0、1、和2；R1、R2和R3各自独立选自不存在、氢、卤素(包括卤素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亚甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、异羟肟酸、杂环、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端环状系统)，其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１．０）的化合物＊＊＊其中Ｗ是不存在的、是乙烯基（顺式或反式－ＣＨ＝ＣＨ－，优选反式）或－Ｎ＝ＣＨ－；Ｗ’是不存在的，或用Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］表示为＊＊＊（中心结构）其中Ｄ、Ｄ″、Ｘ、Ｍ、Ａ和Ｚ各自独立选自ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ和Ｎ，然而Ｄ或Ｘ中的至少一个是Ｃ，并且优选不超过两个Ｄ、Ｘ、Ｍ、Ａ或Ｚ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ，并且Ｄ″必须是Ｃ或ＣＨ，除非Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成环；虚线是任选的键（无环状结构）；并且ｐ和ｎ各自独立选自０、１、和２；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立选自不存在、氢、卤素（包括卤素原子氟、氯、溴和碘）、ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔氧基、芳基、ＯＨ、三氟甲基、亚甲二氧基、苯氧基、ＯＲ↑［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＰＯ（ＯＲ↑［４］）↓［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＯＡｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↓［４］、ＮＲ↓［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲ↑［４］、ＳＡｒ、＝Ｏ、异羟肟酸、杂环、如下限定的加溶基、和如下限定的ＶＱＴ部分（末端环状系统），其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基可以是未取代的或优选用１－５个卤素原子或１－２个ＯＲ↑［４］基团取代，并且芳基优选选自由苯基、萘基、吲哚基、联苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和联噻吩基（ｂｉｔｈｉｅｎｙｌ）组成的组，所述芳基基团任选地被优选１－３个选自下组的基团取代：Ｒ↑［４］、如下限定的加溶基、和如下限定的ＶＱＴ部分；所述加溶基可以非限制性地优选是＊＊＊其中Ｇ和Ｅ各自独立选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ－烷基；并且Ｊ是Ｏ、ＮＨ或ＮＣＨ↓［３］；Ｒ↑［４］选自ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔氧基、芳基、杂环、如上限定的加溶基，并且芳基优选选自下列基团组成的组：苯基、萘基、吲哚基、联苯基、取代的或未取代的具有４－１４个原子的单或双碳－或杂－环结构，所述单或双碳－或杂－环结构在本质上是脂族的或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊钱伯兰，弗朗索瓦马卢宁，
申请(专利权)人：尤利塞斯药品公司，
类型：发明
国别省市：CA[]