一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法。步骤为：（１）在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物Ｉ、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，ＴＬＣ或者ＨＰＬＣ监控反应。（２）反应完毕，补加有机溶剂，降温，加入有机碱和ＤＰＣ，ＴＬＣ或者ＨＰＬＣ监控反应。（３）反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液洗涤，弃水相，有机相中加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物Ｉ。本发明专利技术的操作简便、含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化即可进行下一步反应，通过加入助催化剂减少了贵金属催化剂的用量，原料反应完全、杂质少、产品收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素的制备方法，尤其涉及一种β甲基碳 青霉烯类抗生素母核的制备方法。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的应用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β -甲基碳青霉烯类抗生素。以化合物II为原料合成化合物I，目前专利文献所公开报道的合成方法均需要经 过两步或者只经过一步反应但未加助催化剂。即两步反应时，第一步反应完毕后需要进行 后处理、纯化、结晶等一系列操作得到产品纯度较高的溶液或晶体而后再进行下一步的反 应操作。反应式如下 如此的分步操作费工费时、占用设备、降低了产品的最终收率，生产成本提高，同 时也不可避免的产生废水、废渣、废气等“三废”带来环境污染。尽管也有采用“一锅煮”完成的(CN200610057578.6、CN200610083362. 7)，由于铑催化剂价格昂贵，成本上仍然未尽人意，而且一锅法也造成产品质量和收率不易控制。反应式如下
技术实现思路
针对现有技术存在的大量使用催化剂等问题，本专利技术提供了一种β甲基碳青霉 烯类抗生素母核的制备方法，其通过加入助催化剂可大大减少贵金属催化剂的用量。反应式如下 在本专利技术中，为了叙述方便，分子式为I的化合物简称“化合物I”或者“式(I)化 合物”，对其它化合物描述类同。在本专利技术中，各缩写表示如下PNB表示对硝基苯甲基；DPC表示氯磷酸二苯酯 (也称二苯氧基磷酰氯)；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高效液相色谱。本专利技术所提供的β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，可包括以下步骤1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到包含式 (III)化合物的反应液a;2)将氯磷酸二苯酯(DPC)加入含式(III)化合物的反应液a中反应，得到包含式 (I)化合物的溶液，反应路线如下 在本专利技术的优选实施方式中，本专利技术的方法可包括以下步骤(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物I、贵金属催化剂、助催化剂加入到反 应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应；(2)反应完毕，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控反应；(3)反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液 洗涤，弃水相，有机相中加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物I。在上述步骤(1)中，惰性气体通常为氩气或氮气。在上述步骤(1)中，有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二 甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。在上述步骤(1)中，贵金属催化剂是指乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑、癸酸铑的一种或 多种，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩尔比)。在上述步骤(1)中，助催化剂是指DMAP(4_ 二甲氨基吡啶)、铜粉、溴化铜、氯化 铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌、氯化锌等的一种或多种，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩尔比)。在上述步骤(1)中，反应温度控制在30 95°C，优选35 85°C。在上述步骤(2)中，补加的有机溶剂是指丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，可以 与步骤(1)中的有机溶剂相同也可以不同，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。在上述步骤(2)中，降温后的温度控制在-50 35°C，优选_30 25°C。在上述步骤(2)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种 或多种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡 啶。在上述步骤(3)中，降温后的温度控制在-60 5°C，优选-40 0°C。反应温度 也控制在该范围内。在上述步骤(3)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种 或多种，可以与步骤(2)中的有机碱相同也可以不同，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙 基胺、三丁胺、2，5- 二甲基吡啶、3，5- 二甲基吡啶。在上述步骤(3)中，酸性水溶液是指如下酸的水溶液甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三 氟乙酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢盐等的一种或多种。在上述步骤(3)中，结晶溶剂是指石油醚、乙醚、环己烷、环戊烷、正庚烷、正己烷 等极性较低的有机溶剂的一种或多种。实验表明加入助催化剂，可以使中间产物的归一含量提高约九个百分点，最终产 品收率提高约二十二个百分点。本专利技术的优点为1)本专利技术的操作简便、含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化 即可进行下一步反应；2)在一锅煮的基础上，通过加入一种或多种助催化剂大大减少了贵金属催化剂的 用量，同时使原料反应完全、杂质更少、产品收率更高。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本专利技术的具体实施方式，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本专利技术的保护范围。具体实施例方式以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。实施例1在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II (按照专利ZL200610083362. 7制备获得)的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的癸酸铑、IOOmg溴化亚酮，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到 10°C左右，补加300ml的二氯甲烷、加入7. Og的2，5- 二甲基吡啶、20. Og的DPC，在10°C左 右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和 200g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃 水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶， 过滤，滤饼干燥，得24. 97g目标化合物(化合物I)，质量收率124.8%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，包括以下步骤：　　１）将式（Ⅱ）化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到包含式（Ⅲ）化合物的反应液ａ；　　２）将氯磷酸二苯酯加入含式（Ⅲ）化合物的反应液ａ中反应，得到包含式（Ⅰ）化合物的溶液，　　反应路线如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鹏，任鹏，傅秀强，徐银峰，田伟豹，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]