１β－甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法技术

本发明专利技术涉及１β－甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，所述制备方法按以下步骤：先由化合物（５）与化合物（４）缩合得到立体选择性好的化合物（６），进一步水解得到化合物（３）；化合物（３）采用“一锅法”经缩合反应，脱保护反应和重氮化反应，再后处理直接结晶得到化合物（２），最后化合物（２）在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，得到白色粉末状固体化合物（１）。本发明专利技术工艺稳定、操作简便、反应易控制、产物分离容易，而且三废少，成本低，总收率高达４６％，适宜工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的制备方法。
技术介绍
1β-甲基碳青霉烯类抗生素，不仅抗菌谱广，抗菌活性强，而且具有良好的化学稳定性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素已商品化的有美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、比阿培南(Biapenem)等，它们均以(1)为母核。 目前1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的合成路线有多种，其中日本Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.专利报道的合成路线USP4933333如下所示 该路线虽然原料易得，但在合成化合物(10)的过程中有等当量的旋光异构体产生，降低了原料利用率，成本较高。 日本Lederle Ltd.专利报道的合成路线USP4990613如下所示 该路线原料(11)难以制取，成环前需重新官能化，回收难度大，制备成本较高，从而制约了该路线的实施。 日本MeiJi Seika Kaisha，LTD.专利报道的合成路线WO2008020597如下所示 该合成路线比上述两条路线短，且不需要制备(3)，但该路线反应条件苛刻，制备式(14)化合物过程中会形成非对应异构体，降低了原料式(4)化合物的利用率，成本较高。 Kazuhiko Kondo等报道[J.Org.Chem.1995，60，1096-1097]提供了一种简便制法如下所示 该路线采用手性辅助剂(19)，通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉催化下得到(6)，在低温(-60℃)和强碱[NaN(TMS)]作用下与溴乙酸烯丙酯反应转化成烯丙酯(20)，再经分子内Dieckmann缩合、二苯氧磷酰氯活化一步即可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物(1)，但该路线反应条苛刻，反应放热剧烈，对产物破坏性大，且产物不易分离。 从上述制备1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核工艺路线来看，中间产物需要硅胶柱层析纯化才能得到纯度更高的产物，或者需要超低温等苛刻反应条件才能实现，且收率不高。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种操作简便、产物容易分离、收率高和成本低的1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核制备方法。 本专利技术中，所述的化合物(1)至化合物(9)的化学名称如下 化合物(1)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯 化合物(2)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮 化合物(3)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮 化合物(4)(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮杂环丁-2-酮 化合物(5)3-丙酰螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-酮 化合物(6)3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酰基}螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-(3H)-酮 化合物(7)(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮 化合物(8)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮 化合物(9)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-氧-碳青霉烷-2-羧酸对硝基苄酯 本专利技术中，各缩写分子式表示如下TBDMS叔丁基二甲基硅烷基；PNB对硝基苯甲基；ph苯基；Ac乙酰基；TMS三甲基硅烷基；THF四氢呋喃；Ts对甲苯磺酰基；TLC薄层色谱；HPLC高效液相色谱。 所述的，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成 1)化合物(5)与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物(4)缩合得到立体选择性好的化合物(6)，进一步水解得到化合物(3)； 2)化合物(3)到化合物(2)采用“一锅煮”法合成，先将化合物(3)活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物(8)，化合物(8)在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物(2)； 3)化合物(2)在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物(1)； 其合成路线如下 所述的，其特征在于步骤1)中所述的碱混合液为三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化钛、三乙胺的摩尔比为1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1∶1.5。 所述的，其特征在于步骤2)中所述的丙二酸单酯为丙二酸对硝基单苄酯，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为2∶1。 所述的，其特征在于步骤2)中所述的重氮化方法为先将化合物(8)溶解于良好水溶性溶剂中，再加入水、叠氮试剂和碱，在0～40℃下，1～2h内滴加完甲磺酰氯，进行重氮化反应，反应结束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，其用量为化合物(3)的4～8(v/w)倍。 所述的，其特征在于步骤(2)中所述的后处理直接结晶方法为将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的不良溶剂为异戊烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，每次加入量与浓缩液的体积比为1∶1。 所述的，其特征在于步骤2)中所述的有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的镁盐为氯化镁、溴化镁、碘化镁、甲醇镁或乙醇镁。 所述的，其特征在于步骤2)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，其用量与化合物(3)的投料摩尔比为1∶1。 所述的，其特征在于步骤2)中所述的叠氮试剂为叠氮钠，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为1～1.5∶1。 所述的，其特征在于步骤3)中所述的结晶溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮或二氯甲烷，其用量为化合物(2)的5～10(v/w)倍。 所述的，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成 1)氮气氛围下，按比例将化合物(5)溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化钛和碱混合液，保温反应1～2h，继续加入化合物(4)，在-5～0℃保温反应30min，然后升本文档来自技高网...

【技术保护点】
１β－甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于按以下步骤：　　１）化合物（５）与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物（４）缩合得到立体选择性好的化合物（６），进一步水解得到化合物（３）；　　２）化合物（３）到化合物（２）采用以下合成，先将化合物（３）活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物（８），化合物（８）在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物（２）；　　３）化合物（２）在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物（１）。　　其合成路线如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于按以下步骤1)化合物(5)与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物(4)缩合得到立体选择性好的化合物(6)，进一步水解得到化合物(3)；2)化合物(3)到化合物(2)采用以下合成，先将化合物(3)活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物(8)，化合物(8)在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物(2)；3)化合物(2)在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物(1)。其合成路线如下2.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的碱混合液为三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化钛、三乙胺的摩尔比为1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1∶1.5。3.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的丙二酸单酯为丙二酸对硝基单苄酯，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为2∶1。4.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的重氮化方法为先将化合物(8)溶解于良好水溶性溶剂中，再加入水、叠氮试剂和碱，在0～40℃下，1～2h内滴加完甲磺酰氯，进行重氮化反应，反应结束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，其用量为化合物(3)的4～8(v/w)倍。5.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的后处理直接结晶方法为将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的不良溶剂为异戊烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，每次加入量与浓缩液的体积比为1∶1。6.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的镁盐为氯化镁、溴化镁、碘化镁、甲醇镁或乙醇镁。7.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，其用量与化合物(3)的投料摩尔比为1∶1。8.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的叠氮试剂为叠氮钠，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为1～1.5∶1。9.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢国云，刘毅，
申请(专利权)人：浙江华邦医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]