描述了对ＰＤＥ４具有活性的化合物。也描述了用Ｘ射线晶体学确定的ＰＤＥ４Ｂ晶体结构，应用ＰＤＥ４Ｂ晶体和结构信息来鉴定分子支架、开发与ＰＤＥ４Ｂ结合和调节ＰＤＥ４Ｂ的配体以及根据已知的配体鉴定出改进的配体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及磷酸二酯酶PDE4的配体的开发，包括对PDE4同工型PDE4B和PDE4D的配体的开发，还涉及PDE4B和/或PDE4D的晶体结构的应用。此外，本专利技术提供了对PDE4具有活性的化合物和应用它们的方法。
技术介绍
所提供的信息仅仅是为了帮助读者理解。所提供的信息和引用的参考文献均不是承认，其为本专利技术的现有技术。所引用的每一参考文献以其整体并入本文。 磷酸二酯酶(phosphodiesterases)(PDE)首先由Sutherland及其同事检测到(Rall，et al.，J.Biol.Chem.，2321065-1076(1958)，Butcher，et al.，J.Biol.Chem.，2371244-1250(1962))。PDE超家族被再分为两个主要类型，I类和II类(Charbonneau，H.，Cyclic Nucleotide PhosphodiesterasesStructure，Regulation and Drug Action，Beavo，J.，and Houslay，M.D.，eds)267-296 John Wiley & Sons，Inc.，New York(1990))，它们没有可识别出的序列相似性。I类包括所有已知的哺乳动物PDE，由11个得到鉴定的家族组成，它们是独立的基因的产物(Beavo，et al.，Mol.Pharmacol.，46399-405(1994)；Conti，et al.，Endocr.Rev.，16370-389(1995)；Degerman，et al.，J.Biol.Chem.，2726823-6826(1997)；Houslay，M.D.，Adv.Enzyme Regul.，35303-338(1995)；Bolger，G.B.，Cell Signal，6851-859(1994)；Thompson，et al，Adv.SecondMessenger Phosphoprotein Res.，25165-184(1992)；Underwood，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270250-259(1994)；Michaeli，et al.，J.Biol.Chem.，26812925-12932(1993)；Soderling，et al.，Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.，958991-8996(1998)；Soderling，et al.，J.Biol.Chem.，27315553-15558(1998)；Fisher，et al.，J.Biol.Chem.，27315559-15564(1998))。一些PDE对cAMP的水解是高度特异性的(PDE4、PDE7、PDE8)，一些是高度cGMP特异性的(PDE5、PDE6、PDE9)，一些具有混合的特异性(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11)(Conti，Molecular Endocrinology，141317-1327(2000))。 所有得到表征的哺乳动物PDE都是二聚体，但是在各种PDE中，二聚体结构对功能的重要性是未知的。每种PDE具有～270个氨基酸的保守的催化结构域，其在PDE家族中有高度的氨基酸序列保守性(25-30％)，并且其位于它的调控结构域的羧基端。一些PDE的激活物似乎解除了位于酶结构中的自身抑制结构域(autoinhibitory domains)的影响(Sonnenberg，et al.，J.Biol.Chem.，27030989-31000(1995)；Jin，et al.，J.Biol.Chem.，26718929-18939(1992))。 PDE切割位于3’位置的氧原子和磷原子之间的环核苷酸磷酸二酯键，同时在磷原子处发生构型的翻转(Goldberg，et al.，J.Biol.Chem.，25510344-10347(1980)；Burgers，et al.，J.Biol.Chem.，2549959-9961(1979))。这显然是由于离子化的H2O的OH-进行成直线状的亲核攻击的结果。已经提出，在PDE的保守的金属结合基序中结合的金属有助于攻击性OH-的产生(Francis，et al.，J.Biol.Chem.，26922477-22480(1994))。催化的动力学特性与环核苷酸和催化所需的二价阳离子的随机次序机制(random order mechanism)一致(Srivastava，et al.，Biochem.J.，308653-658(1995))。所有已知的哺乳动物PDE的催化结构域含有串联排列的两个序列(HX3HXn(E/D))，其中每一序列类似于金属内切蛋白酶例如嗜热菌蛋白酶(thermolysin)的单Zn2+结合部位(Francis，et al.，J.Biol.Chem.，26922477-22480(1994))。PDE5特异性地结合Zn2+，PDE4、PDE5和PDE6的催化活性受亚微摩尔浓度的Zn2+的支持(Francis，et al.，J.Biol.Chem.，26922477-22480(1994)；Percival，etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，241175-180(1997))。每个Zn2+结合基序是独立地结合Zn2+，还是这两个基序相互作用形成新的Zn2+结合部位，尚不清楚。PDE切割环核苷酸的磷酸二酯键的催化机制可能与某些蛋白酶切割肽的酰胺酯的机制类似，但是在PDE中串联排列的两个Zn2+基序的存在是没有先例的。 Sutherland和Rall的研究组(Berthet，et al.，J.Biol.Chem.，229351-361(1957))在20世纪50年代末期首先认识到，咖啡因增强胰高血糖素——腺苷酸环化酶的一种刺激物——对肝脏的cAMP累积和糖原分解的效应的至少一部分机制涉及cAMP PDE活性的抑制。自那时起，化学家们已经合成了数千种PDE抑制剂，包括被广泛应用的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)。这些化合物中的许多以及咖啡因，是非选择性的，它们抑制PDE家族中的许多成员。PDE研究中的一个重要进展是家族特异性抑制剂例如PDE4抑制剂洛利普南(rolipram)和PDE5抑制剂西地那非(sildenafil)的发现/设计。 细胞中PDE功能的精确调节对于将环核苷酸水平维持在窄的限定速率的浓度范围内是至关重要的。cGMP高于基础水平的2-4倍的增加通常会产生最大的生理反应。存在三种调控PDEs的一般方案(a)由底物可利用度来调节，例如通过提高环核苷酸水平后的质量作用(mass action)刺激PDE活性，或通过由于另一种环核苷酸的竞争而改变一种环核苷酸的水解速率，这可以针对任何双特异性PDE(例如PDE1、PDE2、PDE3)进行；(b)由改变细胞内信号转导的细胞外信号(例如，磷酸化事件、Ca2+、磷脂酸、磷酸肌醇、蛋白质-蛋白质相互作用等)来调节，这导致，例如，胰岛素对PDE3活性的刺激(Degerman，et al.，J.Biol.Chem.，272本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，具有下列化学结构：＊＊＊，其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中：ｋ选自－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］Ｒ↑［１９］、－Ｃ（Ｚ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１４］；Ｚ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［９］；ｔ是Ｎ或ＣＨ；ｙ是Ｎ或ＣＨ，条件是ｔ和ｙ不都是Ｎ；ｕ、ｖ、ｗ和ｘ中的一个是Ｃ－Ａ，ｕ、ｖ、ｗ和ｘ中的其它是ＣＨ；Ａ具有选自下列的结构：＊＊＊Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；Ｒ↑［８］，在各种情况下，独立地选自－ＯＲ↑［９］；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当Ｒ↑［８］是烯基时，其烯基碳均不与Ｃ（Ｚ）结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当Ｒ↑［８］是炔基时，其炔基碳均不与Ｃ（Ｚ）结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；Ｒ↑［９］，在各种情况下，独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当Ｒ↑［９］是烯基时，其烯基碳均不与Ｏ、Ｎ或Ｓ结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当Ｒ↑［９］是炔基时，其炔基碳均不与Ｏ、Ｎ或Ｓ结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］，在各种情况下，独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的低碳烯基，然而，条件是，当Ｒ↑［１０］和／或Ｒ↑［１１］是烯基时，其烯基碳均不与氮结合；任选取代的低碳炔基，然而，条件是，当Ｒ↑［１０］和／或Ｒ↑［１１］是炔基时，其炔基碳均不与氮结合；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基；－Ｃ（Ｚ）Ｒ↑［８］；－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］；－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１４］；或Ｒ↑［１０...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PL易卜拉欣，RE布雷默，SJ吉勒特，H丘，M内斯皮，S马莫，C张，DR阿尔蒂，B李，RL朱克曼，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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