本发明专利技术涉及一种４－氨基取代－２－取代－１，２，３，４－四氢喹啉化合物，含有这样的化合物的药物组合物及这样的化合物在提高特定血浆脂质含量（包括高密度脂蛋白－胆固醇）及降低特定其它血浆脂质含量（如ＬＤＬ－胆固醇及三酸甘油酯）方面，并因此在治疗部分哺乳动物（包括人类）因低ＨＤＬ胆固醇含量及／或高ＬＤＬ－胆固醇及三酸甘油酯含量而恶化的疾病（如动脉粥样硬化及心血管疾病）方面的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-氨基取代-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉化合物，含有这样的化合物的药物组合物及这样的化合物在提高特定血浆脂质含量(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)及降低特定其它血浆脂质含量(如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇及三酸甘油酯)、并因此在治疗包括人类的某些哺乳动物(即那些在血浆中具有CETP者)受低HDL胆固醇含量及/或高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量影响的疾病(如动脉粥样硬化及心血管疾病)方面的用途。
技术介绍
动脉粥样硬化及其相关冠状动脉疾病(CAD)是工业化社会死亡的首要原因。尽管尝试改善次要危险因素(抽烟、肥胖、缺乏运动)并通过改变饮食及药物治疗法治疗异常血脂症，但冠心病(CHD)仍是美国最常见的死亡原因，其中心血管疾病占总死亡人数的44％，而53％与动脉粥样硬化的冠心病有关。这种情况发展的危险性已显示与特定血浆脂质含量有极大相关性。虽然较高LDL-C可能是公认的异常血脂症形式，但不意味其是CHD唯一重要的脂质相关成因。低HDL-C亦已知为CHD的危险因素(Gordon，D.J.，等人，″高密度脂蛋白-胆固醇及心血管疾病″Circulation，(1989)，798-15)。高LDL-胆固醇及三酸甘油酯含量与罹患心血管疾病的危险性成正相关性而高HDL-胆固醇与其则呈负相关。因此，异常血脂症不是CHD的单一危险特性，而是可能包含一或多项脂质失常。在许多控制这些疾病依赖原理的血浆含量的因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响所有三者。在许多动物物质(包括人类)中发现，这种70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白粒子之间(包括在高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)与乳糜粒子之间)转移胆固醇酯及三酸甘油酯。CETP活性的最终结果是降低HDL胆固醇并增加LDL胆固醇。相信这对脂蛋白特性的作用是前粥样硬化，特别是在脂质特性构成较高CHD危险性的患者中。现今市场上并无完全令人满意的提高HDL的治疗法。烟酸可显著增加HDL，但其有严重的耐受性问题而降低适用性。贝特类(fibrate)及HMG CoA还原酶抑制剂可提高HDL-C，但在某些病患中，结果是以适当比例(～10-12％)增加。因此，对可提高血浆HDL量并因此可逆转或减缓动脉粥样硬化的发展的合格的治疗试剂存在未获满足的医药需求。CETP抑制剂，特别是那些具有高组合活性的抑制剂通常是疏水性的且不易在制备时以药学上可接受的晶形分离出来。而且，已知某些CETP抑制剂具有一定程度的高血压活性。CETP抑制剂的特定实例包括4--2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(托切普(torcetrapib))、4--2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、4--2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、(2R)-3-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇、S-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯、反式-4-甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]乙氨基]甲基]-环己烷乙酸、反式-4-甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙氨基]甲基]-环己烷乙酸，2004年9月23日递交的共同拥有的美国专利申请案第60/612,863号中(基于所有目的，将其公开内容以引用方式并入本文中)所公开的药物及下列专利和已公开申请案中所公开的药物(基于所有目的，将其全部公开内容以引用方式并入本文中)DE 19741400 A1；DE19741399 A1；WO 9914215 A1；WO 9914174；DE 19709125 A1；DE 19704244A1；DE 19704243 A1；EP 818448 A1；WO 9804528 A2；DE 19627431A1；DE 19627430 A1；DE 19627419 A1；EP 796846 A1；DE 19832159；DE 818197；DE 19741051；WO 9941237 A1；WO 9914204 A1；WO 9835937A1；JP 11049743；WO 200018721；WO 200018723；WO 200018724；WO 200017164；WO 200017165；WO 200017166；WO 2004020393；WO2004085401；EP 992496及EP 987251。因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化治疗法，但在本
中仍然有持续的需要并正在持续开发替代治疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐， 式I其中R1为Y、W-O-Y或W-Y；其中W为羰基；每次出现时Y独立地为Z或(C1-C10)烷基，其中这样的碳中的一个可被S、O或N替代，当Y为(C1-C10)烷基时，Y任选地被1至9个独立选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、氧基、氨基、酰氨基、羧基及Z；其中Z为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的、任选地具有1至4个选自O、S及N的杂原子的3至8元环或双环系统，其中Z任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选地被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氰基、氧基、氨基、酰氨基、羧基、单-N-及双-N，N-(C1-C6)烷氨基及(C1-C6)烷氧羰基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基亦任选地被1至9个氟取代；R2为(C1-C4)烷基或(C1-C6)环烷基；R4为V0、-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2或-CO(C1-C4)烷基；其中V0为四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、异唑基、呋喃基、噻二唑基、异噻唑基、苯硫基、嘧啶基或吡啶基；其中V0独立地被(R0)n取代，其中n为1、2、3或4且各R0独立地为卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基(carboxamoyl)、羧基或(C1-C6)烷氧羰基，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选独立地被1或2个氧基、1或2个羟基或1至9个卤素取代；且R5、R6、R7及R8独立地为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基任选独立地被1至7个卤素取代；其条件是当R4不为V0时，R1不是(C1-C6)烷基且R1具有酰胺取代基或羧基取代基。本专利技术进一步涉及式II化合物或该化合物的药学上可接受的盐， 式II其中R2为(C1-C4)烷基或(C1-C6)环烷基；R4为任选地被(R0)n取代的四唑基，其中n为1、2、3或4且各R0独立地为卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐，＊＊＊式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为Ｙ、Ｗ－Ｏ－Ｙ或Ｗ－Ｙ；其中Ｗ为羰基；每次出现时Ｙ独立地为Ｚ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，其中这样的碳中的一个可被Ｓ、Ｏ或Ｎ替代，当Ｙ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基时，Ｙ任选地是被１至９个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧基、氨基、酰氨基、羧基及Ｚ；其中Ｚ为任选地具有１至４个选自Ｏ、Ｓ及Ｎ的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的３至８元环或双环系统，其中Ｚ任选地被１、２或３个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧羰基、单－Ｎ－及双－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基，其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代基任选地被１、２或３个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、氰基、氧基、氨基、酰氨基、羧基、单－Ｎ－及双－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基及（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧羰基，所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基取代基亦任选地被１至９个氟取代；Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）环烷基；Ｒ↑［４］为Ｖ↑［０］、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基、－ＣＨＯ、－ＣＯＮＨ↓［２］或－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；其中Ｖ↑［０］为四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、异噁唑基、呋喃基、噻二唑基、异噻唑基、苯硫基、嘧啶基或吡啶基；其中Ｖ↑［０］任选地被（Ｒ↑［０］）↓［ｎ］取代，其中ｎ为１、２、３或４且各Ｒ↑［０］独立地为卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、氨基、酰氨基、氰基、氧基、氨基甲酰基、羧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧羰基，其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基取代基任选地独立地被１或２个氧基、１或２个羟基或１至９个卤素取代；及Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］任选地为氢、氰基、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基及（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基任选独立地被１至７个卤素取代；其条件是...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GT马格努斯阿里泰，RB鲁格瑞，RM沙恩克，CD加尔，DA罗伦茨，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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