可用作选择性雄激素受体调节剂（SARMS）的新苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的苯并咪唑衍生物、含它们的药用组合物，及它们在治疗由雄激素受体调节的病症和疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的苯并咪唑衍生物、包含它们的药用组合物及它们在治疗由雄激素受体调节的疾病和病症中的用途。更尤其是，本专利技术化合物可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质；用作雄性避孕药和/或雄性性功能促进剂。
技术介绍
雄激素是动物促蛋白合成甾体类激素，它可控制肌肉和骨质及生殖系统成熟、第二性征发育和维持雄性生育力。在妇女中，睾酮在大多数靶组织中转化为雌激素，但雄激素本身可对正常妇女生理例如脑产生作用。在血清中发现的主要雄激素是睾酮，它是组织例如睾丸和垂体中的有效化合物。在前列腺和皮肤中，通过5α-还原酶作用，睾酮转化为二氢睾酮(DHT)。DHT是比睾酮更有效的雄激素，因为它与雄激素受体结合更牢固。如同所有甾体激素一样，雄激素与靶组织细胞内的特异性受体结合，在该情况下为雄激素受体。它是核受体转录因子家族的成员。雄激素与受体的结合将它激活，并导致它与靶基因相邻的DNA结合部位结合。在该处，它与辅激活蛋白和碱性转录因子相互作用以调节基因表达。因此，通过其受体，雄激素导致细胞中的基因表达改变。这些改变最终影响代谢产量、细胞分化和增殖，其结果可反映在靶组织生理中。尽管临床上应用雄激素受体功能调节剂已有些时日，但甾体(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非甾体(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp776-784)化合物具有与它们的药理学参数相关的明显倾向性，包括男性乳房发育症、乳房触痛和肝毒性。此外，在使用香豆素进行抗凝血治疗的患者中出现药物-药物相互作用。最后，对苯胺过敏的患者可通过非甾体类抗雄激素类药物的代谢物得到改善。雄激素受体的非甾体激动剂和拮抗剂可用于治疗各种疾病和病症。更尤其是，雄激素受体激动剂可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、妇女多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体拮抗剂可用于雄性避孕、提高雄性性功能和治疗癌症、AIDS、恶病质和其它病症。尽管如此，对雄激素受体的小分子非甾体激动剂和/或拮抗剂仍然存在需求。我们现描述作为雄激素受体调节剂的新型系列苯并咪唑衍生物。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中所述芳基或杂芳基(在-CH2-芳基和-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(卤代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、杂芳基或杂环烷基；其中RA和RB独立选自氢或C1-4烷基；或者，RA和RB与它们键合的氮原子一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；其中X选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC选自氢或C1-4烷基；其中R7选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中各RD独立选自氢或C1-4烷基；条件是当X为O或NRC时，则R6不为C2-4烯基；R2选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE选自氢或C1-4烷基；R3选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF选自氢或C1-4烷基；条件是R2或R3中至少一个不为氢；a为0-1的整数；R4选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-C(O)-R8；其中R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R5选自氢、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中芳基或杂芳基(在-CH2-芳基或-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ独立选自氢或C1-4烷基；其中RG和RH独立选自氢或C1-4烷基；或者，RG和RH与它们键合的氮原子结合在一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；其中Y选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK选自氢或C1-4烷基；其中R9选自C1-4烷基、卤代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＯＨ、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＣＮ、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＮＯ↓［２］、－Ｃ↓［１－４］烷基－Ｎ（Ｒ ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］）、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＣＯ↓［２］Ｈ、－（Ｃ↓［１－４］烷基）－Ｘ－Ｒ↑［７］、－ＣＨ↓［２］－芳基和－ＣＨ↓［２］－杂芳基；其中所述芳基或杂芳基（在－ＣＨ↓［２］－芳基和－ＣＨ↓［２］－杂芳基上）任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＣＮ、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＯＨ、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、－Ｓ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｓ－（卤代Ｃ↓［１－４］烷基）、－ＳＯ－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｏ－芳烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、杂芳基或杂环烷基；其 中Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］独立选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者，Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］与它们键合的氮原子结合在一起形成５元－７元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有１－２个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的另外杂原子；且其中所述环结构任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代；其中Ｘ选自－Ｓ－、－ＳＯ－、ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－、－Ｃ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＯＨ））－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ↑［Ｃ］－、－ＮＲ↑［Ｃ］－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｃ］－、－ＮＲ ↑［Ｃ］－ＳＯ↓［２］－和－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ｃ］－；其中Ｒ↑［Ｃ］选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；其中Ｒ↑［７］选自Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基－（Ｃ↓［１－ ４］烷基）－、杂芳基、杂芳基－（Ｃ↓［１－４］烷基）－、杂环烷基和杂环烷基－（Ｃ↓［１－４］烷基）－；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R吴，Z隋，J关，JC兰特，VC小阿尔福德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]