喹啉酮甲酰胺化合物的结晶形式制造技术

本发明专利技术提供一种１－异丙基－２－氧代－１，２－二氢喹啉－３－甲酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－羟基－３－（甲烷磺酰基－甲基－氨基）丙基］－８－氮杂双环［３．２．１］辛－３－基｝酰胺的结晶盐酸盐或其溶剂化物。本发明专利技术还提供包含所述结晶盐形式的医药组合物、使用所述结晶盐形式治疗与５ＨＴ↓［４］受体活性相关的疾病的方法和用于制备所述结晶盐形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作5-HT4受体激动剂的喹啉酮甲酰胺化合物的结晶盐形式。本专利技术 还涉及包含所述结晶化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗由5-HT4受体活性介导 的医学病况的方法和可用于制备所述化合物的方法。
技术介绍
共同转让的于2004年4月7日申请的美国临时申请案第60/560,076号和2005年4 月6日申请的美国专利申请案第11/100,113号中公开新颖的喹啉酮甲酰胺化合物，预期 所述化合物可用于治疗胃肠道蠕动减弱的病症。具体说来，在这些申请案中特别公开化 合物1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸KlS,3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺具有5-HT4激动剂活性。1-异丙基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺的化学结构如式I所示 -I为将这一化合物有效地用作治疗剂，将需要具有可易于生产且具有可接受的化学和 物理稳定性的固态盐形式。举例来说，特别需要具有例如在超过约20(TC的温度下热稳 定并且既不吸湿也不会潮解，由此有利于材料的加工和储存的盐形式。对于增强所生产 的产品的纯度和稳定性来说，结晶固体一般优于非晶形形式。先前尚未对式I化合物的结晶盐形式有所报导。因此，需要一种稳定的式I化合物的 结晶盐形式，其不具吸湿性也不会潮解并且展现出优良的热稳定性
技术实现思路
本专利技术提供一种l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R,5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺的结晶盐酸盐或其溶剂 化物。 一方面，本专利技术的结晶盐形式为式I化合物的结晶盐酸盐。另一方面，本专利技术的 结晶盐形式为式I化合物的盐酸盐的结晶水合物。意外的是，已发现本专利技术的结晶盐酸盐在大于约20(TC的温度下热稳定，并且当在 室温下暴露到介于约2%与约90%之间的相对湿度范围时，展现出小于约0.2%的重量改 变。此外，当在室温下暴露到高达卯％的相对湿度时，本专利技术的结晶盐酸盐和其水合物 都不会潮解。在其它用途中，预期本专利技术的结晶盐形式可用于制备用以治疗胃肠道蠕动减弱的病 症的医药组合物。因此，在有关其组合物的另一方面中，本专利技术提供一种医药组合物， 其包含医药学上可接受的载剂和1-异丙基-2-氧代-1,2- 二氢喹啉-3-甲酸 {(lS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰 胺的结晶盐酸盐或其溶剂化物。本专利技术还提供一种治疗与5-HT4受体活性相关的疾病或病况(例如，胃肠道蠕动减 弱的病症)的方法，所述方法包含向哺乳动物投与治疗有效量的1-异丙基-2-氧代-l,2-二 氢喹啉—3—甲酸((iS，3R,5R)-8--8-氮杂双环 辛-3-基}酰胺的结晶盐酸盐或其溶剂化物。在另一方法方面中，本专利技术提供一种用于制备本专利技术的结晶盐酸盐的方法，所述方 法包含使1-异丙基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-3-甲酸{(lS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺与盐酸接触以形成反应混合物， 并将所述 结晶盐酸盐从所述反应混合物中分离。本专利技术还提供一种用于疗法中或用作药物的如本文所述的本专利技术的结晶盐酸盐，以 及本专利技术的结晶盐酸盐用于制备药物、尤其制备用以治疗哺乳动物胃肠道蠕动减弱的病 症的药物的用途。 附图说明可参考随附图式对本专利技术的各个方面进行说明。图1绘示本专利技术的1-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS,3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基)酰胺的结晶盐酸盐的粉末x射 线衍射(PXRD)图。图2绘示本专利技术的l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺的结晶盐酸盐的差示扫 描量热(DSC)迹线(下部迹线，右侧纵轴)和热重分析(TGA)迹线(上部迹线，左 侧纵轴)。图3绘示本专利技术的l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS,3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺的结晶盐酸盐的动态吸 湿(DMS)迹线。图4绘示本专利技术的l-异丙基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺盐酸盐的结晶水合物的 粉末x射线衍射(PXRD)图。图5绘示本专利技术的l-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺盐酸盐的结晶水合物的 差示扫描量热(DSC)迹线(上部迹线，左侧纵轴)和热重分析(TGA)迹线(下部迹 线，右侧纵轴)。图6绘示本专利技术的l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS,3R,5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺盐酸盐的结晶水合物的 动态吸湿(DMS)迹线。 具体实施例方式本专利技术提供一种1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基}酰胺的结晶盐酸盐和其溶剂 化物。定义当描述本专利技术的化合物、组合物和方法时，除非另作说明，否则以下术语具有以下 含义。术语"治疗有效量"意谓当投与需要治疗的患者时足以实现治疗的量。 如本文所使用的术语"治疗"意谓对患者(诸如，哺乳动物(尤其人类))的疾病、 病症或医学病况的治疗，其包括(a) 预防所述疾病、病症或医学病况发生，即对患者的预防治疗；(b) 改善所述疾病、病症或医学病况，即消除患者的疾病、病症或医学病况或引起 患者的疾病、病症或医学病况的衰退；(c) 抑制所述疾病、病症或医学病况，即减缓或阻止患者的疾病、病症或医学病况的发展；或(d)缓解患者的疾病、病症或医学病况的症状。术语"溶剂化物"意谓由一个或一个以上溶质分子(即，本专利技术的化合物或其医药 学上可接受的盐)与一个或一个以上溶剂分子形成的复合物或聚集体。所述溶剂化物通 常为具有实质上固定的溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂例如包括水、甲醇、 乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物特别称为水合物。如本文所使用的术语"结晶盐酸盐"意谓在晶格中不包括实质上固定摩尔分率的溶 剂分子的结晶固体，即不为溶剂化物者。本专利技术的溶剂化物或尤其水合物将明确标识。必须注意，除非另作明确说明，否则如说明书和随附权利要求中所使用的单数形式 "一"和"所述"可包括复数个参考物。术语"氨基保护基"意谓适于防止氨基氮发生不合需要的反应的保护基。代表性氨 基保护基包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如垸酰基，诸如乙酰基；垸氧羰基，诸如 叔丁氧羰基(Boc);芳基甲氧羰基，诸如苯甲氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc); 芳基甲基，诸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；硅烷基， 诸如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅垸基(TBDMS)等。活性剂本专利技术盐形式的活性剂、即式I化合物为使用市面有售的AutoNom软件(MDL Information Systems, GmbH， Frankfurt, Germany)命名的1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸KlS，3R，5R)-8--8-氮杂双环辛-3-基 酰胺。名称(1S，3R,5R)描述与双环系统相关的键的相对定向。所述化合物另外称为N--8-氮杂双环辛-3-基]-l-(l-甲基乙 基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶盐形式，其为１－异丙基－２－氧代－１，２－二氢喹啉－３－甲酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－羟基－３－（甲烷磺酰基－甲基－氨基）丙基］－８－氮杂双环［３．２．１］辛－３－基｝酰胺的盐酸盐或其溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗R法瑟雷，S德里克特纳，亚当戈德布卢姆，罗伯特晁，丹尼尔格诺夫，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]