MDM2的小分子抑制剂以及其应用制造技术

本发明专利技术涉及可以发挥ｐ５３和ＭＤＭ２之间相互作用的抑制剂功能的小分子。本发明专利技术还涉及这些化合物用于抑制细胞生长、诱导细胞死亡、诱导细胞周期停滞和／或增加细胞对另外的物质的敏感性的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2的小分子抑制剂以及其应用
技术介绍

本专利技术属于医药化学领域。本专利技术特别是涉及可以对p53和 MDM2之间的相互作用发生拮抗剂功能的小分子以及其用作一类用于治 疗癌症和其它疾病的新治疗剂的应用。相关现有技术进攻性癌细胞表型是许多导致细胞内发信号途径失控的遣 传和遗传后(epigenetie)改变的结果(Ponder, Nature 411: 336 (2001))。 但是，对于所有的癌细胞而言，其共同特性是其不能完成细胞凋亡程序， 并且由于正常细胞凋亡机构中的缺陷而缺乏适宜的细胞凋亡是癌症的 标志(Lowe等人，Carcinogenesis 21: 485 (2000))。因此，癌细胞由于在 正常细胞凋亡机构中的缺陷而不能完成适宜的细胞凋亡程序的情况使 其常常对化疗、辐射或免疫疗法诱导的细胞凋亡具有耐受性。由于细胞 凋亡缺陷而产生的不同起源的人类癌症对目前治疗方案的原发性或获 得性耐受性是目前癌症治疗中的主要问题(Lowe等人，Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000))。因此，目前和以 后进行的设计和研制用于改善癌症患者的存活和生活质量的具有特异 靶向性的新分子抗癌疗法的各种努力都必需包括特异地使癌细胞耐受 性靶向细胞凋亡的策略。就此而言，在直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方 面起着中心作用的重要的靶向负调节剂代表了新抗癌药物设计的一种 很有前景的治疗策略。p53肿瘤抑制基因在控制细胞周期进行和细胞凋亡中起着重 要作用(Vogelstein等人，Nature 408:307 (2000))。因为可以刺激其肿 瘤抑制基因活性以消灭肿瘤细胞，所以其是一种引人注意的抗癌药物设 计的治疗目标(Vogelstein等人，Nature徵307 (2000); Chene，Nat.Rev. Cancer 3:102 (2003))。 一种刺激p53活性的新方法是用非肽类小 分子抑制剂来抑制其与蛋白MDM2之间的相互作用(Chene，Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003); Vassilev等人，Science 303:844 (2004))。 MDM2 和p53都是自动调节反馈回路的一部分(Wu等人，Genes Dev. 7:1126 (1993))。 M匿2是被p53和MDM2转录活化的，其反过来又通过至 少三种机理抑制了 p53活性(Wu等人，Genes Dev. 7:1126 (1993)。首 先，M匿2蛋白直接与p53转活区域结合，从而抑制了 p53-介导的转活， 其次，MDM2蛋白包含一种核输出信号序列，并且在与p53结合时，其谦 导了 p53的核输出，从而阻止了 p53与其目标DNAs结合。第三，MDM2 蛋白是一种E3泛素连接酶并且在与p53结合时能促进p53降解。因此， 通过发挥有效的p53活性内源性细胞抑制剂的功能，MDM2有效抑制了 p53-介导的细胞凋亡、细胞周期停滞和DM修复。因此，与MDM2结合 并能阻断MDM2和p53之间的相互作用的小分子抑制剂可以促进具有功滞、细胞凋亡、或DNA j务复(Chene，Nat. Rev. Cancer 3: 102 (2003); Vass Uev等人，Science 303: 844 (2004))虽然过去已经成功设计出以肽为基础的高亲合力抑制刑 (Garcia-Echeverria等人，Med. Chem 43: 3205 (2000))，但是，这些抑制 剂不是药物样分子，这是因为其细胞渗透性差和在体内的生物利用度 差。尽管制药企业不断努力，但是，在鉴定有效的非肽小分子抑制剂时， 高产量的筛选策略仅取得了十分有限的成功。因此，需要可以抑制 P5 3-MDM2相互作用的药物样非肽类小分子。以p53-MDM2相互作用为目标的非肽小分子抑制剂的设计是 目前人们正在寻求的抗癌药物设计的有吸引力的策略(Chene ， Na t. Rev. Cancer 3:102 (2003); Vassilev等人，Science 303: 844 (2004))。已经 通过x-射线晶体学确定了这种相互作用的结构基础(Kussie等 人，Science 274: 948 (1996))。其晶体结构表明p53和MDM2之间的相互 作用主要是由p53的三种疏水残基(Phel9， Trp23和Leu26)和MDM2中的 微小的深疏水性裂缝介导的。对于可以破坏p53-MDM2相互作用的小分 子抑制剂的设计方案而言，这种疏水性裂缝是一种理想的位置(Chene，Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003))。本专利技术的概述通常认为在对遗传损害或与细胞凋亡诱导刑(如抗痛剂和轎 射)的接触进行响应时，癌细胞或其支持细胞不能进行细胞凋亡是癌症 发生和进行的主要因素。认为在癌细胞或其支持细胞(例如，肿瘤血管 系统中的新血管细胞)中诱导细胞凋亡实际上是市场上或目前实践中所 有有效的癌症治疗剂或放疗的普遍作用机理。细胞不能进行细胞凋亡的 一种原因是p53的肿瘤抑制基因活性降低，在许多情况中，其可能是由 于MDM2对包含功能性p53的细胞中的p53的抑制作用造成的，p53活性 的抑制导致了细胞凋亡途径以及细胞周期调节的变化。本专利技术认为使患有癌症的动物与治疗有效量的通过抑制p53 或与p53有关的蛋白(例如，p63， p73)和MDM2或与MDM2有关的蛋白(例 如，MDMX)之间的相互作用来增加p53和与p53有关的蛋白的功能的药 物(例如，小分子)进行接触将立即抑制癌细胞生长和/或使该类细胞成 为更易受癌症治疗药或放疗的诱导细胞死亡活性的影响的群体。本专利技术 的抑制剂特别是可以通过干扰通常促进p53降解的p53-MDM2相互作用 来延长p53的半衰期。本专利技术认为，当以诱导癌细胞中细胞生长抑制、 细胞凋亡和/或细胞周期停滞的单一疗法的形式进行应用时，或者当与 其它治疗剂，如其它诱导细胞死亡或破坏细胞周期的癌症治疗药或放疗 暂时相关进行应用(联合疗法)(只要与仅用所述癌症治疗药或放疗单独 进行治疗的动物体内的细胞比例相比，易于实施细胞凋亡程序的癌细胞 或支持细胞的比例更髙即可)时，p53或与p53有关的蛋白和MDM2以及 与MDM2有关的蛋白之间的相互作用的抑制剂都满足了许多类癌症治疗 未被满足的需要。在本专利技术的某些实施方案中，与仅用本专利技术的化合物或抗癌 剂/辐射进行治疗的动物相比，用治疗有效量本专利技术的化合物和抗癌剂 或辐射过程对动物进行联合治疗在该类动物体内产生了更好的肿瘸响 应和临床益处。另一方面，因为所述化合物将降低所有细胞的细胞凋亡阈值，所以作为对抗癌药/辐射诱导的细胞凋亡活性的响应，将增加成 功实施细胞凋亡程序的细胞的比例。或者，在产生与单独使用抗癌糸J/ 辐射的常规刑量时产生的肿瘸响应/临床益处相同的肿瘤响应/临床益 处时，本专利技术的化合物降低了抗癌剂和/或辐射的药剂量，因此降低了 毒性并且更耐受。因为所有已经获得批准的抗癌药和辐射治疗的刑量都 是已知的，因此本专利技术考虑其与本专利技术化合物的各种组合。因为本专利技术(pro-apoptotic)和/或细胞周期抑制活本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　或其可药用的盐或前体药物，其中：　　　　Ｘ是ＣＨ、Ｏ、Ｎ、或Ｓ，其中当Ｘ是Ｏ或Ｓ时Ｒ↓［８］不存在；　　　　Ｙ是Ｏ、Ｓ、或ＮＲ′；　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地是Ｈ或任选地被取代的烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＯＣＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＮＲ″ＣＯＲ′、ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″、ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″、（Ｏ＝ＮＲ′）ＮＲ″Ｒ″′、或ＮＲ′Ｒ″；或者　　　　Ｒ↓［７］与Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］中的一个形成一种芳基、环烷基、或杂环基团；　　　　Ｒ↓［８］是Ｈ或任选地被取代的烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＯＣＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″、或（Ｃ＝ＮＲ′）ＮＲ″Ｒ″′；　　　　Ｒ↓［９］是一至四个独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环、ＯＲ′、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＯＣＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＮＲ″ＣＯＲ′、ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″、ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″、（Ｃ＝ＮＲ′）ＮＲ″Ｒ″′、或ＮＲ′Ｒ″的基团；和　　　　Ｒ′、Ｒ″和Ｒ″′各自独立地是Ｈ或任选地被取代的烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、或杂环；或者　　　　Ｒ′和Ｒ″、或者Ｒ″和Ｒ″′形成一种环；或者　　　　当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中的一个是ＣＯＮＲＲ′时，则Ｒ和Ｒ′中的另一个还可以是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ′Ｒ″、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ′ＣＯＲ″、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ′（Ｃ＝ＮＲ″）ＮＲ″′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＮＲ′Ｒ″、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ↓［３］Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯＮＲ′Ｒ″、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″、（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＨ、（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＲ′、（ＣＨ↓［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S王，K丁，Y鲁，Z尼科罗夫斯塔科勒斯塔，S邱，G王，D秦，S库马，
申请(专利权)人：密执安州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]