本发明专利技术涉及１６位取代双功能团石杉碱乙衍生物、其制备方法及其用途。所述衍生物以石杉碱乙作为先导化合物，将其１６位甲基氧化成醛基后，再与取代胺类化合物进行还原胺化反应而制得。在体外生物活性测试中，本发明专利技术提供的衍生物表现出比先导化合物石杉碱乙高的乙酰胆碱酯酶抑制活性。本发明专利技术提供的１６位取代双功能团石杉碱乙衍生物还对丁酰胆碱酯酶有较强的抑制作用，经进一步的优化和筛选后，有望成为治疗指数高、副作用小的用于治疗早老性痴呆症的候选药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，涉及一种乙酰胆碱酯酶 和丁酰胆碱酯酶的双重抑制剂，更具体地说，本专利技术涉及16位取代双 功能团石杉碱乙衍生物、其制备方法及其用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease, AD),又称早老性痴呆症，是 一种进行性认知功能障碍症，发病率随着年龄增长而增加。据统计， 老人65岁以上的患病率为5%,而80岁以上的患病率高达20%。患者 的大脑皮层退化导致丧失正常的活动功能，包括记忆力和判断力衰退、 缺乏推理能力及行为迟钝等。 一旦丧失独立生活能力，将为家庭带来 沉重的精神负担和经济负担。AD属于多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还不能完全明 了。患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑(senile plaques, SP)和神经 原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)是AD病人最具特征的组织病 理变化。在过去的二十年中，许多科研工作致力于从分子和细胞水平来揭 示AD的发病机理，提出了各种假说，包括淀粉样蛋白的沉积、磷蛋 白tau过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等。因此，针对 AD的这些病理特征所发展的新的治疗途径，将有希望緩解和改善AD 患者的病情。但目前临床上有效的治疗AD的药物主要有两种(l)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂提高病人脑内乙酰胆碱水平；(2)采用NMDA受体抑制 剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤。乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine)是1993年最先被FDA批准用 于治疗AD症状的药物，随后又批准安理申(donepezil)、艾斯能 (rivastigmine)和加兰它敏(galanthamine)。由于目前市场上用于治疗AD 的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物有 一定的副作用，所以开发新的乙酰胆 碱酯酶抑制剂仍是世界各国药物工作者有兴趣的研究目标。我国科技工作者从中草药千层塔分离得到一 系列石杉碱的天然生 物碱，并且发现其中的石杉碱甲(huperzine A, HupA)为高活性、高选 择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其在我国已经作为治疗早老性痴呆症的 药物上市。与石杉碱曱相比，石杉碱乙(huperzine B, HupB)对乙酰胆 碱酯酶的抑制活性稍弱，但石杉碱乙具有更高的治疗指数。尽管石杉 碱乙至今未被利用，但仍然得到了药物工作者越来越多的关注。1991年，Sussman等人发表了对电鳐乙酰胆碱酯酶的X-射线晶体 衍射分析，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结果表明，通向酶 活性中心的是一个细长的、间距为20A、下端扩展的通道。在底部的 活性中心具有由Ser200、 His440和Glu327组成的催化三联体酯水解中 心；在通道的外周边缘还存在一个外周结合部位，主要为Trp279。最 近的研究表明，乙酰胆碱酯酶外周活性位点在AP淀粉样蛋白的沉积方石杉碱曱(HupA)石杉碱乙(HupB)面扮演了重要角色。这些发现为合成、筛选活性更高的双功能团型的 乙酰胆碱酯酶抑制剂提供了新的依据。中国专利申请号200310108598.8中以石杉碱乙为先导化合物，利 用酶的两个活性部位，已经设计合成了 一系列氮原子上取代的高活性 和高选择性的石杉碱乙双分子和双功能团衍生物。目前，科研工作者对丁酰胆碱酯酶的研究逐渐关注。丁酰胆碱酯 酶存在于人体的血清、肝、心脏和中枢神经系统。尽管目前对丁酰胆 碱酯酶所参与的一系列生理功能并不完全清楚，但值得注意的是，当 AD病人脑中的乙酰胆碱酯酶水平下降至正常值的10%~15%时，丁 酰胆碱酯酶的水平呈现增强的趋势，并参与水解乙酰胆碱的作用。因 此对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双重抑制将有望提高抑制效率， 成为新的治疗AD的候选药物，具有良好的发展前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶具 有双重抑制作用的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一种以石杉碱乙作为先导化合物，将 其16位曱基氧化成醛基后，再与取代胺类化合物进行还原胺化反应而 制得本专利技术的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物的方法。本专利技术的再一个目的是提供本专利技术的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物的用途。为实现上述目的，本专利技术提供了由下述化学式I所表示的16位取 代双功能团石杉碱乙衍生物<formula>formula see original document page 10</formula>其中，Ar为未取代芳基，或者为d-C3的烷氧基、卣素或硝基取 代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、蒽基或含氮杂环基，所述卤素 为F、 Cl、 Br或I;X为(CH2)m或R'N，其中m为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10或 12，以及W为H、曱基、乙基、丙基或异丙基；Y为(CH。n、 R2N或含氮杂环基，其中n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10或12,以及f为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及Z为(CH2)p或R3N,其中p为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10或12, 以及W为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在本专利技术提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为曱氧基、卣素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或喹啉基；X为(CH2)m,其中m为0;Y为WN，其中W为曱基、乙基、丙基或异丙基；以及 Z为(CH》p，其中p为0、 1、 2、 3、 4、 5或6时， 则化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ia所表示<formula>formula see original document page 11</formula>在本专利技术提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为曱氧基、囟素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或会啉基；X为R ，其中Ri为曱基、乙基、丙基或异丙基；Y为(CH2)n，其中11=0、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10或12;以及Z为WN，其中W为曱基、乙基、丙基或异丙基时，则化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ib所表示<formula>formula see original document page 11</formula>在本专利技术提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为曱氧基、卤素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或喹啉基；X为(CH2)m，其中m-0;Y为1,4-哌。秦基；以及Z为(CH2)p，其中p-0、 1、 2、 3、 4、 6或8，时， 则化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ic所表示:,h气 (ch2)m—n 〕n"(ch2)p' Vh2)/本专利技术提供的化学式I所示的衍生物的优选例子如表1 、 2所示:表1<table>table see original document page 12</column></row><table> 表2<table>table see original docu本文档来自技高网...
【技术保护点】
由下述化学式Ⅰ所表示的１６位取代双功能团石杉碱乙衍生物：＊＊＊Ⅰ其中，Ａｒ为未取代芳基，或者为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷氧基、卤素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、蒽基或含氮杂环基；Ｘ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或Ｒ↑［１］Ｎ，其中ｍ为０、１、２、３、４、５、６、８、１０或１２，以及Ｒ↑［１］为Ｈ、甲基、乙基、丙基或异丙基；Ｙ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、Ｒ↑［２］Ｎ或含氮杂环基，其中ｎ为０、１、２、３、４、５、６、８、１０或１２，以及Ｒ↑［２］为Ｈ、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及Ｚ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］或Ｒ↑［３］Ｎ，其中ｐ为０、１、２、３、４、５、６、８、１０或１２，以及Ｒ↑［３］为Ｈ、甲基、乙基、丙基或异丙基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何煦昌，白东鲁，施玉芳，唐希灿，傅燕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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