吡酮硝唑酯化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为：３－（２－甲基－５－硝基咪唑）－１－吡咯烷酮－２－丙基酯，具有通式Ⅰ的结构，其中，Ｒ选自ＣＨ↓［３］ＣＯ、ＯＣＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＳＯ↓［３］Ｈ中的任意一种。该化合物具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒副作用小。本发明专利技术还公开了上述吡酮硝唑酯化合物的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学
，涉及杂环化合物，特别涉及一种吡酮硝唑 酯类化合物及其制备方法和用途。硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克石肖挫Secnidazole、甲石肖挫Metronidazole、奥石肖挫 Ornidazole、替硝唑Tinidazole 、班硝唑Bamnidazole 、甲硝咪乙啶 Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类 衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有 活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构 断裂或阻断其转录复制而致死亡。本专利技术的目的是提供一种新的硝基咪唑类化合物，该化合物是一种吡酮硝 唑酯化合物，它具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒副作用小。 本专利技术的另一个目的是提供一种上述吡酮硝唑酯化合物的制备方法。 本专利技术的又一个目的是提供上述吡酮硝唑酯化合物的医药用途。 本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为3- (2-甲基-5-硝基咪唑)-l-吡咯烷 酮_2-丙基酯，具有下述通式I的结构
技术介绍

技术实现思路
其中，R选自CH3C0、 0CCH2CH2C00H、 S03H中的任意一种。 上述吡酮硝唑酯化合物的消旋体。上述吡酮硝唑酯化合物的s型异构体，具有下述通式n的结构:《 通式II其中，R选自CH3C0、 0CCH2CH2C00H、 S03H中的任意一种。 上述吡酮硝唑酯化合物的R型异构体，具有下述通式III的结构:其中，R选自CH3C0、 OCCH2CH2COOH、 S03H中的任意一种。 上述吡酮硝唑酯化合物可通过下述方法制备以2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)(即吡酮硝唑) 为原料，三乙醇胺为反应介质，在40-120。C温度条件下，同酸进行反应，反应 时间3-11小时；反应结束后，将三乙醇胺在真空条件下蒸发除去，即得到所 述的吡酮硝唑酯化合物(以不同旋光体的吡酮硝唑为原料可分别制得相对应旋 光体的吡酮硝唑酯化合物)；各原料成分与反应介质的摩尔比为吡酮硝唑: 酸三乙醇胺二l :1.2-4:20-40 。上述制备方法中发生的化学反应式如下三乙醇胺吡酮硝唑+酸-=- 吡酮硝唑酯+ H20上述制备方法中的酸可优选自乙酸、硫酸、琥珀酸中的任意一种。上述制备方法中的真空条件可优选为压力0. 023-0. 1 bar (lbar二105Pa)、温度150-220 °C。上述制备方法中，作为原料之一的吡酮硝唑，是专利技术人于2007年4月5 日提交的在先中国专利申请(申请号为200710048817. 6)文件中已经公开的化 合物，它具有下述通式IV:上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物，可以通过下述方法制得 在有机溶剂中加入I- (3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即(即具 有下述通式V的奥硝唑化合物)，加入催化剂、碱和2-吡咯烷酮，搅拌加热至 回流，保温反应5-20h;反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过 滤，烘干得到类白色固体，即为上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物。该方法中 的有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，如可优选自乙酸乙酯、氯仿、 二氯甲烷等；催化剂可为碘化钾、碘化钠等；碱可为氨水、碳酸氢钠、三乙胺 或二乙胺等。上述吡酮硝唑酯化合物的用途，可将该化合物、或其水合物、或其药学上 可接受的盐，用于制备抗厌氧菌、抗滴虫的药物。可用于制备临床可用的各种 制剂，包括口服途径的制剂和非口服途径的制剂。非口服途径的制剂主要包括 静脉给药制剂和外用制剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是本专利技术提供了一种新的吡酮硝唑酯化合物，即3- (2-甲基-5-硝基咪唑) -1-吡咯烷酮-2-丙基酯，它具有良好的抗厌氧菌作用及抗寄生虫作用等，且毒通式V副作用小；为临床用药提供了新的选择。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述。 但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述实施例。 制备吡酮硝唑酯前，需要先制备其相应的吡酮硝唑原料，下述实施例1 3 为吡酮硝唑消旋体、R型异构体和S型异构体的制备方法。 实施例1本实施例为通过下述方法制备消旋吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入1- (3-溴-2-羟基丙基)-2_甲基-5硝基咪唑350g， 再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应15h。反应 完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色固 体消旋体吡酮硝唑。实施例2本实施例为通过下述方法制备R-吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入R-1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑350g，再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色 固体R构型吡酮硝唑。实施例3本实施例为通过下述方法制备S-吡酮硝唑在2000ml氯仿中加入R-1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑350g， 再加入三乙胺300g和吡咯烷酮115g，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反 应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到270g类白色 固体S构型吡酮硝唑。下述实施例4 12为多种吡酮硝唑酯的消旋体、R型异构体和S型异构体的制备方法。实施例4本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪 唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基琥珀酸酯)的消旋体取消旋吡酮硝唑265g(lmol)，琥珀酸酐125g( 1. 25 mol)，在2980g(20mo1) 三乙醇胺中，在温度40。C，反应时间11小时。反应完毕，在压力为0.023bar、 温度15(TC下蒸发出三乙醇胺，并回收(其回收率达到90%)。得到消旋吡酮硝 唑琥珀酸单酯类白色固体330g。实施例5本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪 唑)-1-吡咯垸酮-2-丙基琥珀酸酯)的R型异构体取R构型吡酮硝唑265g( lmol )，琥珀酸酐150g (1. 5 mol)，在5960g(40mo1) 三乙醇胺中，在温度8(TC，反应时间8小时。反应完毕，在压力为0.03bar、 温度19(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到R构型吡酮硝唑琥 珀酸单酯类白色固体332g。实施例6本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑琥珀酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪 唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基琥珀酸酯)的S型异构体取S构型吡酮硝唑265g (lmol)，琥珀酸400g(4mo1)，在2980g (20mol) 三乙醇胺中，在温度12(TC，反应时间3小时。反应完毕，在压力为O. lbar、 温度22(TC下蒸发出三乙醇胺，回收。收率达到90%。得到S构型吡酮硝唑琥 珀酸单酯类白色固体335g。实施例7本实施例为通过下述方法制备吡酮硝唑乙酸酯(3-(2-甲基-5-硝基咪 唑)-l-吡咯烷酮-2-丙基乙酸酯)的消旋体取消旋吡酮硝唑265g (lmol)，乙酸90g(1.5mo1)，在2980g (20mol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡酮硝唑酯化合物，其化学名称为：３－（２－甲基－５－硝基咪唑）－１－吡咯烷酮－２－丙基酯，具有下述通式Ⅰ的结构：＊＊＊通式Ⅰ其中，Ｒ选自ＣＨ↓［３］ＣＯ、ＯＣＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＳＯ↓［３］Ｈ中的任意一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李丽川，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]