一种CA4衍生物及其配体-药物偶联物制造技术

一种CA4衍生物及其偶联物或其药学上可接受的盐，包括其制备方法和在预防或治疗癌症中的作用。所述偶联物能够特异性地结合肿瘤细胞中高表达的受体。具有良好的水溶性，稳定性及均一性，可用于预防或治疗肿瘤等疾病。可用于预防或治疗肿瘤等疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种CA4衍生物及其配体
‑
药物偶联物


[0001]本专利技术涉及一种CA4衍生物及其配体
‑
药物偶联物。

技术介绍

[0002]配体
‑
药物偶联物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。早期研发ADCs中所使用的药物分子倾向于毒性极高的分子，但这类ADCs会产生较大的毒副作用。Enhertu和Trodelvy分别于2019和2020年上市，它们均采用毒性适中的喜树碱类衍生物作为药物分子。新一代ADCs的研发中开始关注并重视细胞杀伤活性适中的药物分子，然而，因为ADC药物能携带的药物数量有限，目前已上市药物中，单个ADC中最多携带8个药物分子，因此文献报道，ADC毒素细胞杀伤活性理想的IC50为次纳摩尔(0.1nM)水平。
[0003]上世纪80年代科学人员从南非的一种灌木(Combretum caffrum)中分离出来一系列活性成分(Srivastava V.et al.，Bioorg.Med.Chem.2005,13,5892
‑
5908)，此系列化合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合，其中以Combretastin A
‑
4(CA
‑
4)的活性最好，以此研究者们开展了对CA
‑
4的研究，一系列衍生物被合成出来，其中AmCA
‑
4(AVE8063)的抗肿瘤作用、抗微管蛋白聚合的能力与CA
‑
4接近(Koji，Ohsumi etal.,J.Med.Chem.1998,41,3022
‑
3032)。专利CN112209990A设计了以CA4为毒素的ADC药物。然而，CA4作为ADC毒素使用，其活性为1～100nM，难以达到最佳治疗效果。

技术实现思路

[0004]针对CA4类化合物难以直接成药的问题，且为提高其配体
‑
药物偶联物的生物活性，申请人创造性的专利技术了一种更高活的CA4衍生物及其配体
‑
药物偶联物并将其用在癌症靶向治疗中。
[0005]本专利技术公开一种如通式D所示的CA4衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
[0006][0007]其中：
[0008]R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0009]X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
S
‑
；
[0010]R
a
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷
氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0011]R
b
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0012]或者，R
a
、R
b
及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
[0013]R1、R2相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
[0014]或者，R1、R2及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
[0015]m选自0
‑
4的整数。
[0016]作为优选方式，所述X非限制性地选自以下结构：
[0017][0018]其中左侧波浪线与CA4衍生物部分相连，右侧波浪线与连接单元相连。
[0019]作为优选方式，所述化合物非限制性地选自以下所示的结构：
[0020][0021][0022]其中R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基。
[0023]进一步优选，所述化合物非限制性地选自以下所示的结构：
[0024][0025][0026]本专利技术还公开了一种包括CA4衍生物的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0027][0028]其中：
[0029]R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0030]X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
S
‑
；
[0031]R
a
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0032]R
b
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0033]或者，R
a
、R
b
及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
[0034]R1、R2相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
[0035]或者，R1、R2及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
[0036]m选自0
‑
4的整数；
[0037]L为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
。
[0038]作为优选方式，
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式D所示的CA4衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
S
‑
；R
a
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R
b
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，R
a
、R
b
及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R1、R2相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；或者，R1、R2及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；m选自0
‑
4的整数。2.根据权利要求1所述的CA4衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述X非限制性地选自以下结构：其中左侧波浪线与CA4衍生物部分相连，右侧波浪线与连接单元相连。3.根据权利要求1所述的CA4衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物非限制性地选自以下所示的结构：
其中R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基。4.根据权利要求3所述的CA4衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物非限制性地选自以下所示的结构：
5.一种包括权利要求1
‑
4任一所述CA4衍生物的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR1R2)
m
‑
S
‑
；R
a
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R
b
选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，R
a
、R
b
及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R1、R2相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；或者，R1、R2及其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、环烷基烷基或杂环基；m选自0
‑
4的整数；L为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
。6.根据权利要求5所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
‑
L
‑
为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
，其中L1端与配体Ab相连，L4端与X相连。7.根据权利要求5或6中所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L1非限制性地选自：
8.根据权利要求5或6中所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：L2选自：
‑
NC(R3R4)C(O)、
‑
NR5(CH2)
o
C(O)
‑
、
‑
NR5(CH2CH2O)
o
CH2C(O)
‑
、
‑
S(CH2)
p
C(O)
‑
或者化学键，其中o选自0
‑
20的整数；p选自0
‑
20的整数；R3、R4相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、取代烷基、氘代烷基、杂烷基、羧基、氨基、取代氨基；R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；L1与L2共用N原子。9.根据权利要求5或6所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：L3选自由氨基酸构成的肽残基，其中任选氨基酸进一步被选自氘原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、烷基、取代烷基、烷氧基和环烷基或者取代环烷基中的一个或多个取代基所取代；优选由一个、两个或者多个选自苯丙氨酸(F)、甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、赖氨酸(K)、瓜氨酸、丝氨酸(S)、谷氨酸(E)或者天冬氨酸(D)中的氨基酸形成的肽残基。10.根据权利要求5或6所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：L4选自：
‑
NR6(CR7R8)
q
‑
、
‑
C(O)NR6‑
、
‑
C(O)NR6(CH2)
q
‑
或者化学键，q选自0
‑
6的整数；R6、R7和R8相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、取代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基。11.根据权利要求5所述的连接子
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述连接单元
‑
L
‑
非限制性地选自以下结构；
其中：左侧波浪线与配体部分相连，右侧波浪线与X相连。12.根据权利要求11所述的连接子
‑
药物偶联物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物、其特征在于，所述连接子
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，张宜英，朱贵莉，刘誉，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：