本发明专利技术公开了化合物Ⅺ，它是一种合成培美曲塞的关键中间体，其化学名称为：Ｎ－［４－（２－卤代－丁醛－４－基）－苯甲酰基］－Ｌ－谷氨酸，结构式如式Ⅺ所示，其中＊表示的碳的构型为Ｌ构型，式中Ｘ代表溴、氯、碘。本发明专利技术同时公开了该中间体的制备方法以及应用该关键中间体制备培美曲塞的方法。应用该化合物Ⅺ制备培美曲塞，反应处理过程简捷，中间体容易提纯，制备周期短，产品纯度高，有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备工艺，更具体地，本专利技术涉及培美曲塞即 N- (4國(2- (2-氨基-4， 7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2， 3-d)嘧啶-5-基)乙基) 苯甲酰基〕-L-谷氨酸的新的中间体及其在培美曲塞制备中的应用，属于医药 化工领域。
技术介绍
培美曲塞，结构如式I，化学名称为N- (4- (2- (2-氨基-4， 7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2， 3-d)嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸，<formula>formula see original document page 4</formula>其中*表示的碳的构型为L构型。培美曲塞是多靶点作用于叶酸依赖途径的抗肿瘤药物，属细胞周期特异 性抗代谢类药物，其主要的作用靶点是胸苷酸合成酶(TS)、 二氢叶酸还原酶 (DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，通过对这些关键酶的抑制影响 嘌呤和嘧啶的合成，进而抑制DNA合成。临床研究证明其单药对多种肿瘤 有效,包括非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、宫 颈癌以及胰腺癌。培美曲塞抗瘤谱广，对许多实体瘤疗效确切，且其副作用 可预防或治疗。Taylor等在US6066732中公开了一种路线1所示合成培美曲塞有用中间 体II的方法<formula>formula see original document page 4</formula>D.P 谢尔在CN1213998C中给出了关键中间体II的合成方法-<formula>formula see original document page 5</formula>路线2Taylor等在US6066732以及D.P '谢尔等在CN1038415C和CN1213998C中给出培美曲塞(式I )的制备方法均是使用式11化合物4- (2- (2-氨基-4， 7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2， 3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酸经过活化得到 式III活性酯，式III活性酯再与谷氨酸酯在非水溶剂中进行反应，得到式IV化 合物N- 〔4- 〔2- (2-氨基-4， 7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2， 3-d〕嘧啶-5-基) 乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯，化合物IV经柱层析纯化、浓縮、水解得 到式I培美曲塞酸，具体如路线3所示<formula>formula see original document page 5</formula>路线3其中*表示的碳的构型为L构型。在这些方法中，式IV化合物的制备需在无水条件下进行，产物需经柱层 析纯化并使用二氯甲烷等有毒溶剂，得到式IV化合物后还需经碱水解反应才 能得到产物式I培美曲塞，因此均存在操作周期长、工艺复杂、不适合工业 化生产的缺陷。.林栋等在CN1827604A中将谷氨酸侧链在合成前期引入反应过程中，提 高各歩中间体的溶解性能，有利于产品反应和提纯，部分解决了上述方法的 缺陷，但反应过程仍较长，反应过程如下<formula>formula see original document page 6</formula>、、 H2N' 、N, 、NH202N—CH2- H-CH厂CH2"^ 广CONI^CH丰 -^ o^-CHrCH-CP^-CH:""^ \>~CONH"CH*COOEt 丄 fOOH函H--， ，^"~pH2-CHT^J^C画—，、CH2 HI路线4其中*表示的碳的构型为L构型。上述路线存在无水反应要求高、反应步骤长，反应处理过程烦琐的问题， 需要更适合工业化生产的培美曲塞制备方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，对培美曲塞合成工艺进行了进一步的研 究，专利技术了一种利用取代谷氨酸XI为关键中间体合成培美曲塞的路线，反应 处理过程更简捷，中间体更容易提纯，制备周期更短，产品纯度更高，可满 足药用产品的质量要求。利用此关键中间体XI合成培美曲塞如路线5所示HCL H2N_CH.CH2—-C02H-CH2~CH2—-CONH—C,H *有机碱CH2—vn:——CH2—CH厂CH厂COOR, -CONH—CH —CH2'CONH"CH OHC—CH2—CH2-CH2--CONH—C,H CH2—IX-CH2-CH2COOHOHC—CH-CH2-CH2—CH2-CH2-XI路线其中*表示的碳的构型为L构型，式XI中X代表溴、氯、碘；式VII、 VIII、 IX及L一谷氨酸二酯盐酸盐中Rl为C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、 苄基、取代苄基等，R2为C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、苄基、取代苄 基等，或两个R2合在一起形成五员杂环或六员杂环。本专利技术的反应路线涉及到的通式中，常用的化学术语具有通常的含义， 例如，"烷基"是指饱和的直链或支链、具有所指数目碳原子的单价烃基部 分，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基， 也包括更高的同系物和其异构体。本专利技术一方面公开了用于培美曲塞合成的关键中间体及中间体的制备 方法， 一方面公开了通过该关键中间体制备培美曲塞的方法。本专利技术的反应路线中式仅、X、 XI化合物均未见报道。本专利技术中谷氨酸酯的提前引入可以避免由中间体II形成活性酯进行酰 化反应难以处理的缺陷，酰化收率大大提高。本专利技术公开了中间体化合物XI，它是一种合成培美曲塞的关键中间体，其化学名称为N- (4- (2-卤代-丁醛-4-基)-苯甲酰基)-L-谷氨酸结构式如式XI所示COOHOHC—CH-CH2—CH^,OOH、CH,XI其中^表示的碳的构型为L构型，X代表溴、氯、碘。 本专利技术公开了一种化合物X，它是用于制备化合物XI的原料中间体， 其化学名称为N- (4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基)-L-谷氨酸结构式如式X所示其中*表示的碳的构型为L构型；本专利技术公开了一种化合物IX，它是用于制备化合物x的原料中间体，其化学名称为N- 〔4- (丁醛二烷基缩醛-4-基)-苯甲酰基)-L-谷其中*表示的碳的构型为L构型，R1为C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、 苄基、取代苄基，R2为C1 C5烷基、C1 C5取代垸基、苄基、取代苄基， 或两个R2合在一起形成五员杂环或六员杂环。本专利技术另外公开了化合物IX、 X、 XI在培美曲塞制备中的应用。 在反应路线5中，N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸二酯VH可用常规方法由 对碘苯甲酸V与L-谷氨酸二酯盐酸盐方便地制得，优选将对碘苯甲酸V活化 为对碘苯甲酰氯VI与L-谷氨酸二酯盐酸盐在有机碱存在下进行酰化反应制 备，对碘苯甲酰氯VI优选由对碘苯甲酸V与氯化亚砜反应制得。化合物viii可由化合物vn与3-丁烯-l-醇可以在钯催化剂存在下进行反应，适当的催化剂有乙酸钯、氯化钯，适当的反应溶剂为DMF，反应须在碱存在 下进行，适当的碱有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸氢锂、乙酸锂等，其 中优选碳酸氢钠、乙酸锂；反应在季铵盐存在下可取得较好的偶合效果，适 当的季铵盐有四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙 基氯化铵，其中优选四丁基溴化铵；本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成培美曲塞的中间体化合物，结构式如式Ⅺ所示：＊＊＊Ⅺ其中＊表示的碳的构型为Ｌ构型，Ｘ代表溴、氯、碘。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，范传文，王丽娟，冷传新，朱屹东，张明会，王晶翼，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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