【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工合成领域，具体来讲是涉及一种高产率制备培美曲塞及其盐的方法。
技术介绍
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂.，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MST0-211H 的研究显示出培美曲塞与顺钼联合有协同作用。培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、 US534493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN1055182、CN1271338、CN1087910、 US5254687、US6013828、US5416211，但上述制备方法均存在产率不高，产品纯度较差的问题。目前，对于培美曲塞的制备方法较多，但由于受反应物反应活性及溶解性的影响， 吡咯环的闭环反应效果不理想，反应难以控制。因此...
【技术保护点】
一种制备培美曲塞及其盐的方法，包括如下步骤：(a)以式（I）4?碘苯甲酸乙酯为原料，与丙烯醇进行Heck反应，得式（II）化合物；(b)将式（II）化合物与硝基甲烷缩合再脱去一分子水后，得到式（III）化合物；(c)式（III）化合物通过Michael加成反应生成式（IV）化合物；(d)式（IV）化合物经Nef反应后得到式（V）化合物；(e)将式（V）化合物酯化成活性酯后与L?谷氨酸盐反应，最后制得培美曲塞；任选的，培美曲塞可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐，其中，步骤（c）的Michael加成反应是在水与四氢呋喃溶剂体系中进行的FDA00002047486800011.jpg
【技术特征摘要】
1.一种制备培美曲塞及其盐的方法，包括如下步骤 (a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯为原料，与丙烯醇进行Heck反应，得式(II)化合物； (b)将式(II)化合物与硝基甲烷缩合再脱去一分子水后，得到式(III)化合物； (c)式(III)化合物通过Michael加成反应生成式(IV)化合物； (d)式(IV)化合物经Nef反应后得到式(V)化合物； (e)将式(V)化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应，最后制得培美曲塞； 任选的，培美曲塞可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐， 其中，步骤(C)的Michael加成反应是在水与四氢呋喃溶剂体系中进行的2...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕爱锋，
申请(专利权)人：江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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