一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途技术

本发明专利技术提供了如下式（Ⅰ）所示的二肽基肽酶Ⅳ的抑制剂，式中，Ｒ↓［１］为氢、氯、氟、溴、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基，Ｒ↓［２］为氢、氯、氟、溴或羟基，但Ｒ↓［２］为氢时排除Ｒ↓［１］为羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基，Ｒ↓［３］为氢或氟。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明专利技术还提供（Ⅰ）所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶Ⅳ相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型二肽基肽酶IV (Dip印tidyl p印tidases， DPP-IV)抑制 剂、其制备方法以及其在制备治疗DPP-IV相关的疾病药物、特别是制备治疗糖尿 病，肥胖症，高血脂药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、脂 肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖(空腹血糖浓度大于130 mg/dL)和糖尿 为主要特征的一组临床综合症。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视 网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致 死致残的主要威胁，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极 为重要。目前，治疗2型糖尿病的药物主要有胰岛素、双胍类如二甲双胍、磺 酰尿类如格列美脲、a-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、列奈类如那格列奈、 列酮类如罗格列酮。但这些药物除疗效有限外，都有明显的副作用，因此迫切 需要新的更有效、更安全的治疗糖尿病药物。胰高血糖素样肽-l(GLP-l)由胰岛a细胞和肠道L细胞分泌，具有葡萄糖 依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素的生物合成的作用，因此使用GLP-1治疗 糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进e-细胞增生、抗e-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能。 GLP-1是含有30个氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可 刺激其释放。GLP-1这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。GLP-l连续静 脉滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至对磺酰脲治疗失败的患者依然有效，但 是单次皮下注射GLP-1无效，而连续6周皮下注射效果理想。产生这一现象的 原因是GLP-1在体内的半衰期仅数分钟，能被内源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速 降解，除去W端二肽，而失去促胰岛素分泌活性。 DPP-IV在人体内广泛分布，是GLP-1的 主要代谢酶，在调控GLP-l活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-IV的活性 化合物即DPPIV抑制剂，可增强GLP-l (肠降糖素)的作用，可望成为新型的2 型糖尿病治疗药物。现有文献和专利公开了许多DPP-IV抑制剂。 WO 00/34241公开了具有DPP-IV抑制活性的N-取代 -2-氰基吡咯类化合物，其金刚垸部分为单取代或简单垸基取代，US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的P -氨基杂环类DPP-IV抑制剂，WO 03/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-IV抑制剂，US 2004/0171848 公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物，WO 2005/095381公开 了一类新结构的2， 4-二氧-3， 4-二氢嘧啶类DPP-IV抑制剂。然而，现有技术中这些化合物对二肽基肽酶的抑制性还不够令人满意，因 此本领域迫切需要开发高活性的二肽基肽酶抑制剂，以便治疗各种与二肽基肽 酶(DPP-IV)相关的各种疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型二肽基肽酶IV (Dip印tidyl p印tidases, DPP-IV)抑制剂、其制备方法及其应用。本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、 各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物<formula>formula see original document page 5</formula>式中，仏为氢、氯、氟、溴、羟基或C「C6的烷氧基;R2为氢、氯、氟、溴或羟基； R3为氢或氟；且当R3为氢时，Ri、 R2中至少一个为卤素。 在另一优选例中，R为氯或氟。 在另一优选例中，R2为氢或羟基。 在另一优选例中，R3为氟。 在另一优选例中，所述化合物选自下组(2S)-1--2-氰基吡咯垸(YF-4); (2S，4S)-1--4_氟-2-氰基吡咯 烷(YF-12);(2S，4S)-1--4-氟-2-氰基吡咯烷 (YF-8);(2S)-1--2-氰基吡咯烷(YF-3); (2S，4S)-l--4-氟-2-氰基吡咯 烷(YF-9)。本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形 剂或载体，以及本专利技术的上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可 接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。本专利技术的第三方面，提供了本专利技术的上述化合物、或其各光学异构体、各 晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于 制备DPP-IV抑制剂。本专利技术的第四方面，提供了本专利技术上述化合物、或其各光学异构体、各晶 型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备治疗、预 防以及缓解与DPP-IV相关的疾病的药物。在另一优选例中，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂。本专利技术的第五方面，提供了本专利技术上述化合物、或其各光学异构体、各晶型、 药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的制造方法，其中所述方法包括如下步骤在惰性溶液中，碱性条件下，使式(II)所示化合物与式(III)所示化 合物反应生成式(I)所示化合物，6式中，R,为氢、氯、氟、溴、羟基或d-C6的烷氧基； R2为氢、氯、氟、溴或羟基； R3为氢或氟；且当R3为氢时，Rh R2中至少一个为卤素。在另一优选例中，所述方法的各式中，R为氟，R2为羟基，R3为氢。 在另一优选例中，所述方法的各式中，R,为氟，R2为羟基，&为氟。 在另一优选例中，所述方法的各式中，R,为羟基，&为氢，&为氟。具体实施例方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的化合物，首次发现式(I) 化合物对DPP-IV具有很高的抑制作用，特别适合作为DPP-IV的抑制剂。本发 明人在此基础上完成了本专利技术。本文中"本专利技术的化合物"是指式(I)所示的化合物。该术语还包括式(I)化 合物的各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。本专利技术 化合物存在1个或多个不对称碳原子，因此通式(I)包括外消旋体物，外消旋混 合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。本专利技术化合物中吡咯环上R3和氰基可以是顺式，也可以是反式。如本文所用"药学上可接受的盐"只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定， 具体地可列举与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、 硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富 马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等 有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。d-Ce的烷氧基，其垸基可以是d-Ce的直链或支链烷基，可例举如甲基、 乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊活性成分基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二 甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、 2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基以 及l-乙基-2-甲基丙基。这些基团中，优选为甲基、乙基、丙基、环丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↓［１］为氢、氯、氟、溴、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基；Ｒ↓［２］为氢、氯、氟、溴或羟基；Ｒ↓［３］为氢或氟；且当Ｒ↓［３］为氢时，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］中至少一个为卤素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈慧茹，陈义朗，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]