一种杂环衍生物的工业制备方法技术

本发明专利技术提供了一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：化合物B与草酸二乙酯反应生成目标化合物C，所述化合物B的结构如下所示：所述目标化合物C的结构如下所示：该生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明专利技术一步即可实现目标产物的合成。且由于本发明专利技术对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明专利技术的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体地，涉及一种杂环衍生物的工业制备方法。
技术介绍
杂环芳香类衍生物应用广泛，如：呋喃衍生物、含氮七元环衍生物等被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域。如呋喃铵盐是用于制备抗生素的重要中间体。很多杂环衍生物可用于治疗各种癌症:如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴细胞系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞白血病和Burkitt淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征和早幼粒细胞性白血病；间质起源的肿瘤(tumorsofmesenchymalorigin),包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤(keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌和卡波西肉瘤等因此，其药物前体或中间体往往受到制药等领域的广泛关注。但是现有的技术中，针对该类型化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成本。
技术实现思路
本专利技术旨在克服上述缺陷，提供一种工艺简单、便于操作的，适用于工业化生产的用于合成杂环衍生物的工业制备方法。本专利技术提供了一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：通过化合物B与草酸二乙酯反应生成目标化合物C，上述化合物B的结构如下所示：上述目标化合物C的结构如下所示：其中，Z1选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；烷基优选为碳原子为1-20个的直链、支链和环烷基，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的烷烃，芳基优选为碳原子数为5-12个的芳烃，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的芳香烃；此外，醚基还可以为聚醚结构。M为一价或二价的金属，优选为钠，镁，锌，锂，钾。此外，本专利技术提供的杂环衍生物的工业制备方法，还具有如下特点：即、上述化合物B的结构还可以为如下所示的结构：上述目标化合物C的结构还可以为如下所示的结构：其中，Z2选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；烷基优选为碳原子为1-20个的直链、支链和环烷基，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的烷烃，芳基优选为碳原子数为5-12个的芳烃，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的芳香烃；此外，醚基还可以为聚醚结构。M为一价或二价的金属，优选为钠，镁，锌，锂，钾。此外，本专利技术提供的杂环衍生物的工业制备方法，还具有如下特点：即、上述化合物B的结构还可以为如下所示的结构：上述目标化合物C的结构还可以为如下所示的结构：其中，Z3选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；烷基优选为碳原子为1-20个的直链、支链和环烷基，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的烷烃，芳基优选为碳原子数为5-12个的芳烃，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的芳香烃；此外，醚基还可以为聚醚结构。M为一价或二价的金属，优选为优选为钠，镁，锌，锂，钾。此外，上述化合物B可以由杂芳衍生物A与金属或叔丁基锂在无水条件下反应生成；上述杂芳衍生物A可选自如下结构的化合物：其中，Z1或Z2或Z3选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；烷基优选为碳原子为1-20个的直链、支链和环烷基，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的烷烃，芳基优选为碳原子数为5-12个的芳烃，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的芳香烃；此外，醚基还可以为聚醚结构。金属选自一价或二价的金属。此外，本专利技术还提供了上述化合物B的工业制备方法，其具体工业制备方法如下所示：将杂芳衍生物A溶液缓慢滴加至金属中，与-50至120℃的温度下，反应1-10小时，冷却后获得化合物B。杂芳衍生物A可直接进行滴加，也可加入溶剂中混合均匀形成溶液后滴加。当选用溶剂时，优选用吡啶、苯、四氢呋喃，甲苯，2-甲苯乙烯，醚类，丁二烯，异戊二烯等中的一种或几种的混合物。滴加的速度以反应体系不发生爆沸为准。此处还可考虑将溶剂蒸去。优选的上述杂芳衍生物A与金属或叔丁基锂的摩尔比为1：0.8-1.2。此外，本专利技术还提供了上述杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于，具体工业制备方法如下所示：将草酸二乙酯溶液滴加至上述化合物B(溶剂除去与否不影响反应的进行)中，在60-120℃的温度下，反应1-10小时，经后处理获得目标化合物C；上述草酸二乙酯与化合物B的摩尔比为1:0.8-1.2。上述后处理为至少一次的过滤、中和、萃取、减压蒸馏或直接经精馏获得目标产物。另外，上述目标化合物C作为一种常用中间体，其可经还原反应获得如下结构的化合物：其中，Z1或Z2或Z3选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；烷基优选为碳原子为1-20个的直链、支链和环烷基，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的烷烃，芳基优选为碳原子数为5-12个的芳烃，其衍生物可以为任意芳基、杂芳基、酯基、醚基等基团取代的芳香烃；此外，醚基还可以为聚醚结构；或经水解获得酮酸的产物，结构如下所示：具体反应方程式，如下所示：本专利技术的作用和效果本专利技术提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本专利技术采用一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本专利技术对生产工艺和合成路线进行了优化，在本专利技术的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，为适合于工业化的生产模式的绿色制造工艺。后处理及其简单，且可达97％以上的纯度。较现有技术中，原料成本低廉，易于取得，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。且生产工艺绿色环保。由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工人的操作要求相对较高，而本专利技术不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在产品产率可高达75％及以上。因此,本专利技术是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。具体实施例实施例一将700g呋喃(溶解至1000ml的四氢呋喃)缓慢滴加至230g金属钠沙中(该反应过程中还可加入助电子转移剂，如α-甲基苯乙烯等)，常温反应2-4小时，边搅拌边滴加1500g草酸二乙酯，室温反应2小时，过滤，中和反应液至pH＝6.5-7.5，用500ml乙酸乙酯萃取两次，取有机层，蒸除溶剂获得1519g产物，该产物经还原可得最终酯化合物。实施例二将900g对甲基吡啶缓慢滴加至400g金属钾中，回流反应1小时，冷却至室温后，边搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：化合物B与草酸二乙酯反应生成目标化合物C，所述化合物B的结构如下所示：所述目标化合物C的结构如下所示：其中，Z1选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；M为一价或二价的金属。

【技术特征摘要】
1.一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：化合物B与草酸二乙酯反应生成目标化合物C，所述化合物B的结构如下所示：所述目标化合物C的结构如下所示：其中，Z1选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；M为一价或二价的金属。2.如权利要求1所述的一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：所述化合物B的结构还可以为如下所示的结构：所述目标化合物C的结构还可以为如下所示的结构：其中，Z2选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；M为一价或二价的金属。3.如权利要求1所述的一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：所述化合物B的结构还可以为如下所示的结构：所述目标化合物C的结构还可以为如下所示的结构：其中，Z3选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳基及其衍生物、酯基、醚基；M为一价或二价的金属。4.如权利要求1-3任一所述的一种杂环衍生物的工业制备方法，其特征在于：所述化合物B由杂芳衍生物A与金属或叔丁基锂在无水条件下反应生成；所述杂芳衍生物A可选自如下结构的化合物：其中，Z1或Z2或Z3选自氧、硫、氮；R为芳香环上单取代或多取代的氢、烷基及其衍生物、芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志训，
申请(专利权)人：王志训，
类型：发明
国别省市：上海;31