一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑甲氧亚氨基‑2‑呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：首先将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，然后向上述反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，再向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2‑甲氧亚氨基‑2‑呋喃基乙酸铵盐；本发明专利技术提供的制备方法通过选择式(I)结构的化合物为起始原料，然后与甲氧氨酸反应，并将反应产物进行水解、铵化得到目标产物，该反应可在同一反应体系中完成从起始原料到终产物的制备，不需要分离反应的中间体，且反应的收率和纯度都很高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法。
技术介绍
在第二代头孢类抗生素中，头孢呋辛是实际生产和应用最多的一个抗生素品种，其具有庞大的消费市场和良好的发展前景。因此，作为头孢呋辛制备过程中必不可少的中间体，2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酰铵盐的制备方法已经成为本领域研究人员关注的焦点。史兰香等在《顺式-2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成工艺研究》报道了以2-呋喃甲酸为起始原料，经氯化亚砜氯化、氰代、水解、肟化合成了2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。改进了氰代反应方法，2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的总收率45.9％。王荣耕等在《头孢呋辛侧链-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃基)乙酸铵》中报道了用乙酰呋喃为起始原料，先与亚硝酸进行肟化反应得到2-肟基-2-呋喃乙酸；然后与甲氧胺进行反应，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸；最后将其转化为铵盐，总收率可以达到53％。蒋军荣等在《(S)-2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成》报道了以呋喃为原料，经乙酰化、肟重排、肟化合成2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸，总收率34％。蒋玉仁等在《2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成》中报道在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下，乙酰呋喃和苯甲醛经羟醛缩合，氧化反应和肟化反应合成了2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。王一丁，刘向宏在《呋喃铵盐生产工艺研究》中年报道的呋喃铵盐合成工艺中，在呋喃乙酸与甲氧胺盐酸盐反应过程中加入EDTA进行反应，成盐过程使用甲醇氨滴加的方法，收率达60％以上。中国专利CN101538255报道了用乙酰呋喃为起始原料，先与亚硝酸进行肟化、重排、水解反应得到2-肟基-2-呋喃乙酸；然后与甲氧胺进行反应，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸；最后将其转化为铵盐，总收率为53％。综上，目前国内外多采用乙酰呋喃与亚硝酸进行肟化反应，然后与甲氧胺进行反应，将其转化为铵盐，最后经氯化剂氯化得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酰氯的方法。此方法存在以下缺点：1、工艺繁琐，以从乙酰呋喃为原料计，要经过4步反应，且反应总收率低；2、环境污染严重，在乙酰呋喃与亚硝酸钠反应过程中放出大量的一氧化氮、二氧化氮气体，对操作者职业健康及环境具有极大不利影响。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，本专利技术提供的制备方法反应条件温和，且反应收率高。本专利技术提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，其中，所述R1为C1～C8的烷基；2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐。优选的，所述步骤1)中反应的催化剂为碱金属碳酸盐、碱金属羧酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐中的一种或几种。优选的，所述步骤1)反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种。优选的，所述步骤1)反应的温度为-20～60℃。优选的，所述式(I)结构的化合物与所述甲氧胺盐的摩尔比为1：(1～3)。优选的，所述式(I)结构的化合物按照以下方法制备得到：将呋喃与式(IV)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，其中，所述R1为C1～C8的烷基，所述X为Cl或Br。优选的，所述呋喃与式(IV)结构的化合物反应的催化剂为二氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡、氯化钛、氯化铁或氯化镍。优选的，所述步骤2)中的碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种。优选的，所述步骤2)中碱的用量为使步骤2)水解反应的反应液的pH值为10～11即可。优选的，所述步骤2)反应的温度为0～40℃。与现有技术相比，本专利技术提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：首先将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，然后向上述反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，再向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐；本专利技术提供的制备方法通过选择式(I)结构的化合物为起始原料，然后与甲氧氨酸反应，并将反应产物进行水解、铵化得到目标产物，该反应可在同一反应体系中完成从起始原料到终产物的制备，不需要分离反应的中间体，且反应的收率和纯度都很高；实验结果表明，本专利技术提供的方法总收率可高达67％以上，反式副产物低于5％，其纯度均在98％以上。附图说明图1为本专利技术提供的制备方法制备2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的反应流程图。具体实施方式本专利技术提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，其中，所述R1为C1～C8的烷基；2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐。按照本专利技术，本专利技术将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液；其中，所述式(I)结构的化合物可以为分离得到的单一的式(I)化合物或含有式(I)结构化合物的反应液；所述R1优选为C2～C6的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述反应中还加入催化剂，所述催化剂优选为碱金属碳酸盐、碱金属羧酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐中的一种或几种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠和醋酸钾中的一种或几种，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种，更优选为二氯甲烷或二氯乙烷；所述式(I)结构的化合物与所述甲氧胺盐的摩尔比为1：(1～3)，更优选为1：(1.1～2.5)，更优选为1：(1.5～2)；所述式(I)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(0.1～3)，更优选为1：(0.5～2.5)，更优选为(1～2)；所述反应的温度优选为-20～60℃，更优选为-15～15℃，最优选为-5～5℃；所述反应的时间优选为2～12小时，更优选为5～8小时。本专利技术中，所述式(I)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将呋喃与式(IV)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，其中，所述R1为C1～C8的烷基，更优选为C2～C6的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述X优选为Cl或Br；所述反应的催化剂为二氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡、氯化钛、氯化铁或氯化镍，更优选为三氯化铝或二氯化锌；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑甲氧亚氨基‑2‑呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，其中，所述R1为C1～C8的烷基；2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2‑甲氧亚氨基‑2‑呋喃基乙酸铵盐。

【技术特征摘要】
1.一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，其中，所述R1为C1～C8的烷基；2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的催化剂为碱金属碳酸盐、碱金属羧酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛李冰，刘长宝，刘丽娟，李永生，王国慧，李亚杰，张宏，
申请(专利权)人：四平市精细化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林;22