甲氧苄啶的制备方法及中间体技术

本发明专利技术提供了一种制备甲氧苄啶的新的中间体以及利用该中间体制备甲氧苄啶的新方法。本发明专利技术的方法采用“一锅煮”方法，操作方便，收率高成本低，更易于工业化控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药
的制备方法，具体是甲氧苄啶(TMP)的制备方法。
技术介绍
甲氧苄啶(TMP)，化学名为5--2,4-嘧啶二胺，是 一种广谱的高效低毒的抗菌药和杀菌剂。几十年来作为杀菌剂和杀菌增效剂在 医药行业得到极其广泛的应用。它不仅与磺胺类药物联合应用有优良的协同增 效作用，而且对多种生物抗生素和合成抗生素也有良好增效作用，因而在临床 医疗和兽医畜牧业都得到广泛的应用，成为我国医药行业的支柱产品之一。目前TMP的工业化生产厂家大都采用甲氧基丙腈与3，4，5-三甲氧基苯甲醛 (TMB)縮合生成甲醚物，甲醚物再与胍类化合物(如盐酸胍、硝酸胍等)环合生 成TMP，该工艺路线收率低，而且环合生成大量焦油，后处理工序繁琐，给环 保造成巨大压力，该路线收率低主要是由于生成的甲醚物中同时存在2-甲氧甲 基-3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(I)和2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-甲氧基丙烯腈 (n)两种同分异构体，且两种异构体比例为1:11=3:7，通过文献报道机理分析只有 II才能与胍盐反应形成TMP。目前研究致力于提高异构体I向异构体II的转化率，研究表明，在合成TMP 的环合工艺中用乙醇代替部分甲醇作为溶剂、进行多次回流且提高回流温度， 可有效促进异构体I向II的转化，最终提高TMP的收率，但环合步骤的收率最 高也未超过77% (精细化工，17 (3)， 2000年3月，135-136页)。另有研究报 道，使用丙烯腈替换甲氧基丙烯腈与3,4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)縮合，其縮合 步骤以及随后的环合步骤的收率并没有明显提高(中国科学技术大学学报，31 (2) 2001年4月，229-234页)。对于TMP合成的研究思路局限于使用异构体 II。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种全新的制备TMP的中间 体以及TMP的制备方法，分两步反应先以TMB和苯胺基丙腈为原料进行縮 合反应，在碱催化下，选择一系列惰性溶剂，回流分水，使縮合产物异构体比 例大大增加(两种异构体比例为c:d=97:3，避免了采用溶剂重结晶)，从而提高 反应收率；縮合产物再与胍类化合物发生环合反应，采用"一锅煮"方法，避 免多次加料，操作方便，收率高成本低，更易于工业化控制。采用该路线生产 的縮合物，其异构体少，环合工段生成TMP的收率高，副产物少，没有焦油生 成，后处理工序简单。本专利技术的合成路线如下本专利技术是通过以下技术方案实现的，包括以下两步反应(1) 3，4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)与苯胺基丙腈发生縮合反应，通过改'进縮合 反应条件，加入惰性溶剂，回流，反应带水至分水器中无水珠生成时，停止反 应，减压蒸馏惰性溶剂，加水，搅拌降温，抽滤，干燥，得縮合物，产品收率 得以大大提高，且化合物c和化合物d的比例增大至97:3，大大提高了縮合物 产品质量。(2) 縮合物和胍类化合物溶于乙醇中，加热回流，环合反应完成后蒸出部分 溶剂，加水，搅拌降温，抽滤，干燥得5--2，4-嘧啶 二胺(TMP)。环合反应收率达到96%。上述步骤(l)中的縮合反应条件为回流反应的同时采用分水器带水，使异构 体d比例大大降低，提高反应物的转化率。上述步骤(l)中的惰性溶剂的特征是与水不相溶、密度比水小、能与水共 沸且能分离的稳定介质，可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、环己垸、石油醚 等烃中的一种，优选为苯、甲苯和二甲苯，更优选为甲苯。回流时间为l-2小时。具体实施方式实施例1在1000mL四口烧瓶中(配有回流分水器)，加入TMB49g(0.25mo1)，苯胺 基丙腈42.5g(0.29mol)，二甲亚砜150mL，甲醇钠15g，甲苯lOOmL，升温至ll(TC， 回流反应带水至分水器中无水珠生成时，停止反应，减压蒸馏甲苯，然后加入 400mL水，搅拌降温至5-l(TC，抽滤，烘干后得产品78.5g (收率97%)。 mp: 132.5-132.5°C。取上述化合物32g，盐酸胍19g，甲醇钠50g，加入500mL三口瓶中，加入 乙醇100mL，加热回流反应l小时，蒸出部分溶剂，加入100mL水，搅拌降温 至5-l(TC，抽滤，烘干后得TMP27.5g (收率96%)。 mp: 201.5-201.7°C; HPLC 含量98.7%。实施例2:在2000mL四口烧瓶中(配有回流分水器)，加入TMB98g(0.5mo1)，苯胺基 丙腈85(0.58mol)g， 二甲亚砜250mL，甲醇钠50g，苯300mL，升温85。C回流 分水，至分水器中无水珠生成时，停止反应，减压回收苯，然后加入水750mL, 搅拌降温至5-10。C，抽滤，烘干后得产品155g(收率95.5%)。mp: 132.0-132.2。C。取上述化合物64g，盐酸胍38g，甲醇钠100g，加入1000mL三口瓶中，加 入乙醇200mL，加热回流反应l小时，蒸出部分溶剂，加入200mL水，搅拌降温至5-10。C，抽滤得产品56g (收率96.1%)。 mp: 201.6-201.8°C; HPLC含量: 98.8%。权利要求1.下式化合物2. 权利要求l的化合物在制备甲氧苄啶中的应用。3. —种制备甲氧苄啶的方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1) 以3，4,5-三甲氧基苯甲醛和苯胺基丙腈为原料进行縮合反应；(2) 将所得縮合反应产物与胍类化合物发生环合反应。4. 根据权利要求3的制备甲氧苄啶的方法，其中步骤(1)的反应体系中加入惰性溶剂，回流反应带水至分水器中。5. 根据权利要求4的制备甲氧苄啶的方法，其中所述的惰性溶剂选自苯、 甲苯、二甲苯、三甲苯、环己烷和石油醚的一种或多种。6. 根据权利要求3的制备甲氧苄啶的方法，其中进行步骤(2)反应时， 将所述縮合物和胍类化合物溶于乙醇中，加热回流。7. 根据权利要求6的制备甲氧苄啶的方法，其中所述的加热回流的时间为 1-2小时。全文摘要本专利技术提供了一种制备甲氧苄啶的新的中间体以及利用该中间体制备甲氧苄啶的新方法。本专利技术的方法采用“一锅煮”方法，操作方便，收率高成本低，更易于工业化控制。文档编号C07C255/43GK101328138SQ20081013883公开日2008年12月24日 申请日期2008年8月4日 优先权日2008年8月4日专利技术者宋伟国, 磊 杨, 杨春程, 甲宗青, 袁晋亭, 高东圣 申请人:寿光富康制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，宋伟国，高东圣，袁晋亭，杨春程，甲宗青，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]