氧连接的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用作抗增生剂的嘧啶化合物。更具体地说，本发明专利技术涉及氧连接并经取代的嘧啶化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗增生性疾病中的用途。这些化合物可用作治疗许多包括肿瘤和癌症等增生性疾病以及与激酶相关的其它疾病或病症的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧连接的嘧啶衍生物 专利
本专利技术涉及可用作抗增生剂的嘧啶化合物。更具体地说，本专利技术涉及氧连 接且经取代的嘧啶化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及这些 化合物在治疗增生性疾病中的用途。这些化合物可作为药物治疗数种包括肿瘤 和癌症的增生性疾病以及与激酶相关的其它病症或疾病。
技术介绍
诸如癌症之增生性疾病的特征为身体内细胞之不受控制的生长。因此，增 生性疾病通常涉及细胞生长和/或分裂控制异常，从而导致形成肿瘤和最终死 亡。不愿束缚于理论，但认为这是由癌细胞中调控细胞生长和分裂的路径改变 引起。该改变使得在细胞生长及分裂控制中这些正常调控机制的效应失败或被 规避。不受控制的细胞生长和/或分裂最终证明对于患者而言为致命的，因为在 一部分细胞中的连续几轮突变通常会导致在患者体内的癌细胞与正常健康细 胞相比具有选择优势，从而导致在患者体内的细胞中癌细胞占优势。接着癌细 胞通常转移寄居至癌细胞来源部分外的其它身体组织或部分，导致继发性肿 瘤，最终导致器官衰竭及患者死亡。由于控制癌细胞的特征性快速细胞生长和 分裂困难，因而很难提出有效的化疗策略。诸如癌症等增生性疾病的数种传统治疗方法寻求利用其较高的增生能力，因此其对DNA损伤的敏感性较高。已利用的治疗包括电离辐射(Y-射线、X射 线等)以及诸如博莱霉素(bleomycin)、顺铂、长春碱、环磷酰胺、5'-氟尿嘧啶和 甲氨喋呤等细胞毒剂。这些治疗均依赖于引起DNA损伤和染色体结构不稳定， 最终导致癌细胞死亡。许多这些方法的问题在于其对癌细胞是非选择性的，健康细胞常会受该治疗的不利影响。这种不利影响并不令人惊讶，因为此等策略所针对的细胞机制 同时发生于健康细胞和癌细胞中(虽然比例通常较低)，从而凸现了在患者中实 现成功治疗癌症而不引起健康细胞不可修复的伤害很困难。因此使用许多这些 疗法，破坏性副作用不仅显著降低患者生命的短期质量，而且若患者在癌症发 作后存活，亦会对其的健康有长期损害。虽然选择性抗癌剂(例如他莫昔芬(tamoxifen))的发展已大体上克服一些以 上问题，但所有化疗剂的效用会受患者癌细胞产生耐药性的影响。患者癌细胞 产生耐药性倾向于种类特异性，因此若患者的癌细胞对一类抗癌药物产生耐药 性，那么该类中所有化合物通常对于该患者的进一步治疗无效。因此为改善患 者的临床结果，鉴定其它化疗剂对于为肿瘤学家提供可用于任何给定状况的药 物库而言至关重要。因此开发不同类别的治疗剂至关重要，因为其有助于避免产生耐药性且亦 可用于组合疗法。这些组合疗法通常涉及使用性质和细胞靶标不同的抗癌药 物，进而又可能增加任何所选化疗的总体效用且限制患者体内产生耐药性。癌症研究的主要发展之一为临床验证了抑制蛋白激酶活性的分子靶向药 物。现已批准用于肿瘤学适应症的小分子激酶抑制剂包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼 (sunitinib)和达沙替尼(dasatinib)。诸如 JAK2、 FLT3及CDK2等许多激酶为药理学干预实体肿瘤、血液恶性疾病、骨 髓增生性疾病及例如瘢痕瘤等非恶性增生性疾病中有希望的靶激酶。Janus激酶(JAK)为由JAK1、 JAK2、 JAK3和Tyk2组成的细胞质酪氨酸激 酶家族。其在各种细胞因子、激素和生长因子的信号转导路径中起关键作用 。它们的胞内底物包括称 为信号转导子和转录激活子(Signal Transducer and Activator of TranscriptionXSTAT)的蛋白家族。JAK-STAT路径经由配体的适当作用，调控 诸如对病毒的免疫反应、红血球生成、泌乳、脂质稳态等重要的生理学过程。 然而，由无数因素引起的信号转导功能障碍导致诸如过敏、哮喘、类风湿性关 节炎、重度复合性免疫缺陷、血液恶性疾病等病理生理学病症。具体地说，JAK2中的突变已与骨髓增生性疾病(包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化)和各种白血病及淋巴瘤相关。重要的是，骨髓增生性疾病属于医疗需要未满足的领域，其 中一些治疗方式在过去几十年以来未经更新。骨髓增生性疾病(MPD)属于由骨髓中突变的祖干细胞(progenitor stem cell) 的的克隆扩增产生的一组血液恶性疾病。 一种MPD，即慢性髓细胞样白血病 与费城染色体之间的关系已充分证明。费城阴性MPD包括特发性血小板增多 症(ET)、真性红细胞增多(PV)和慢性特发性骨髓纤维化(MF)。目前无有效治疗 方法。最近发现JAK2中单一获得的体细胞突变看来是造成这些MPD的许多 特征的原因，因而有希望影响患有这些病症的患者的诊断和治疗，且有希望推 动细胞生长和功能失调的起因的其它研究。直到目前，认为大多数MPD为罕 见的或孤立疾病，但目前进行的研究暗示流行率远高。特发性血小板增多症为一种慢性MPD，其特征在于循环血小板数目增加、 显著的骨髓巨核细胞超常增生、脾肿大和间插出血性或血栓形成发作或两者的 临床过程。目前治疗选择包括低剂量阿司匹林或诸如阿那格雷(anagrelide)、干 扰素或羟基脲等血小板降低剂。这些治疗具有危及患者生命质量的严重副作 用。真性红细胞增多为一种慢性进行性MPD，其特征在于红细胞比容升高、 红细胞质量增加，且通常在于白细胞计数升高、血小板计数升高和脾增大。发 病率和死亡率的最常见起因是PV患者易于产生危及生命的动脉和静脉血栓。 治疗选择包括使用低剂量阿司匹林的静脉切开术或诸如羟基脲、干扰素或阿 那格雷等骨髓抑止疗法。这些治疗由于严重的副作用也不理想。慢性特发性骨髓纤维化(MF)为一种慢性恶性血液病症，其特征在于脾增 大、不同程度的贫血及血小板计数低、外周血中红细胞类似于泪滴、血液中出 现少量未成熟有核红细胞及白细胞、骨髓腔中不同程度的纤维化(骨髓纤维化) 和骨髓腔外存在骨髓细胞(髓外造血或髓样化生)。目前治疗针对缓解全身症状、 贫血和症状性脾肿大。治疗选择包括羟基脲、干扰素、沙立度胺(thalidomide)与泼尼松(prednisone)和同种异体干细胞移植。在费城阴性MPD中MF的预后 最差，其代表最未满足的医疗需要的领域。另外，由于其在血管紧张素II信号转导路径中有作用，JAK2还涉及例如 充血性心力衰竭和肺动脉高压等心血管疾病的病因。此外，已在瘢痕瘤病因中证实了 JAK2的假定作用，其构 成了一种新的瘢痕瘤治疗方法。 JAK2抑制剂的另一可能应用在于治疗视网膜疾病，因为发现JAK2抑制在视 网膜退化的小鼠模型中对感光器提供保护作用。III类受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括c-Fms、 c-Kit、 fms样受体酪氨酸激 酶3(FLT3)和血小板衍生的生长因子受体(PDGFRa及p)，其在造血和非造血细 胞的维持、生长和发育中起重要作用。已知这些RTK的过表达和活化突变涉 及来自实体和血液来源的各种人类癌症的病理生理学。FLT3突变是最先报道的近膜域编码序列之内部串连重 复(FLT3/ITD);随后，发现在D835编码序列周围的点突变、删除和插入。 FLT3突变为急性髓细胞样白血病 (AML)中报导的最常见基因改变，涉及白细胞中自体本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物：　＊＊＊　式（Ⅰ）　或其药学上可接受的盐、Ｎ－氧化物或前药，　式中：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自由以下基团组成的组：Ｈ、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＲ↑［３］、－ＣＯＯＲ↑［３］、－ＣＯＮＨＲ↑［３］、－ＮＨＣＯＲ↑［３］、－ＮＨＣＯＯＲ↑［３］、－ＮＨＣＯＮＨＲ↑［３］、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、－ＳＲ↑［３］、Ｒ↑［４］Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］Ｎ（Ｒ↑［５］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］－、Ｒ↑［４］Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］－和酰基，其中各基团可被任选取代；　Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地选自由以下基团组成的组：Ｈ、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；　Ｒ↑［６］各自独立地选自由以下基团组成的组：键、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；　Ｚ↑［２］选自由以下基团组成的组：键、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－、－Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ↓［１－２］烷基－和－Ｃ↓［１－２］烷基Ｎ（Ｒ↑［７］）－；　Ｒ↑［７］各自独立地选自由以下基团组成的组：Ｈ、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；　Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地选自由芳基和杂芳基组成的组，其中各基团可被任选取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬妮班尼乔，李静霞，哈瑞许库玛密索那卡伽，安德斯保森，艾瑞克T孙，陈依伶，安东尼迪奥东尼亚威廉，
申请(专利权)人：SBIO私人有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]