本发明专利技术提供新颖的ＩＡＰ抑制剂，它们可用作治疗剂治疗恶性肿瘤，其中这些化合物具有通式Ⅰ，其中Ｑ、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｙ、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］、Ｚ↓［４］、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］’、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４］’、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［６］’和ｎ是如本文所述的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于哺乳动物疗法和/或预防的有机化合物，特别是可用于 治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。
技术介绍
细胞凋亡(Apoptosis)或编程性细胞死亡是一种受遗传和生化调节的机 理，它在无脊推动物以及脊推动物的发育和内环境稳定中扮演重要角色。引 起过早细胞死亡的细胞凋亡异常已经与多种发育障碍有联系。导致细胞死亡 缺乏的细胞凋亡缺陷已经与癌症和慢性病毒感染有联系(Thompson et al.， (1995) Science 267， 1456-1462)。细胞凋亡中关键的效应器分子之一是胱天蛋白酶(caspases)(含有天冬氨 酸特异性蛋白酶的半胱氨酸)。胱天蛋白酶是强大的蛋白酶，在天冬氨酸残 基之后裂解，并且一旦被活化，消化细胞内的生命细胞蛋白质。由于胱天蛋 白酶是如此强大的蛋白酶，牢牢控制这种蛋白质家族是防止过早细胞死亡所 必需的。 一般而言，胱天蛋白酶是作为多半无活性的酶原而被合成的，它们 需要蛋白酶解加工，目的是成为有活性的。这种蛋白酶解加工是调节胱天蛋 白酶的唯一方式。第二机理是通过结合和抑制胱天蛋白酶的蛋白质家族。抑制胱天蛋白酶的分子家族是细胞凋亡抑制剂(IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999)， 19:388-398)。 IAP最初是由于它们取代P35蛋白的功能 能力而在杆状病毒中被发现的，P35是一种抗细胞凋亡基因(Crook et al. (1993) J Virology 67， 2168-2174)。 IAP广泛分布在从果蝇到人类的生物体中。 与它们的来源无关，在结构上，IAP包含一至三个杆状病毒IAP重复(BIR) 结构域，它们大多数也具备羧基-末端的RING指针基序。BIR结构域本身是 约70个残基的锌结合性结构域，包含4条a-螺旋和3条P链，具有配位锌离子的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。正是BIR结构域被相信通过抑制胱天蛋白酶、从而抑制细胞凋亡 而导致抗细胞凋亡效应。举例而言，人X-染色体连接的IAP (XIAP)抑制胱 天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-l-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9活化 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17， 2215-2223)。胱天蛋白酶3和7受到 XIAP的BIR2结构域的抑制，而XIAP的BIR3结构域负责胱天蛋白酶9活 性的抑制。XIAP普遍在大多数成人和胎儿组织中被表达(Liston et al, Nature, 1996， 379(6563):349)，在NCI60细胞系组的大量肿瘤细胞系中被过度表达 (Fong et al， Genomics, 2000， 70:113; Tamm et al， Clin. Cancer Res. 2000， 6(5):1796)。 XIAP在肿瘤细胞中的过度表达已被证明赋予对抗多种促细胞凋 亡性刺激的保护作用，促进对化学疗法的抵抗性(LaCasse et al, Oncogene, 1998， 17(25):3247)。与此相一致，XIAP蛋白水平与存活之间的密切相互关 系已经在急性骨髓性白血病患者中得到证明(Tamm et al, supra)。反义寡核苷 酸对XIAP表达的减量调节已经显示体外和体内使肿瘤细胞敏感于由广泛多 种促细胞凋亡剂诱导的死亡(Sasaki et al， Cancer Res.， 2000， 60(20):5659; Lin et al， Biochem J" 2001, 353:299; Hu et al， Clin. Cancer Res" 2003, 9(7): 2826)。 Smac/DIABLO-衍生的肽已被证明使大量不同的肿瘤细胞系敏感于由多种促 细胞凋亡药诱导的细胞凋亡(Arnt et al, J. Biol. Chem.， 2002， 277(46):44236; Fulda et al， Nature Med.， 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood,2002， 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem.,2002, 277(14): 12275; Yang et al, Cancer Res.， 2003， 63(4):831)。黑素瘤IAP (ML-IAP)是在大多数正常成人组织中不可检测的IAP,但 是在黑素瘤中被强烈地增量调节(Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366)。蛋白质结构的测定证明了 ML-IAP BIR和RING指针结构域 (finger domain)与存在于人XIAP 、 C-IAP1和C-IAP2中的相应结构域之间显 著的同源性。ML-IAP的BIR结构域似乎对XIAP的BIR2与BIR3、 C-IAP 1 和C-IAP2具有最多的相似性，并且似乎负责细胞凋亡的抑制，这是根据缺 失分析所测定的。此外，Vucic等证明，ML-IAP可能抑制化学治疗剂诱导 的细胞凋亡。在过度表达ML-IAP的黑素瘤细胞培养系统中测试了诸如阿霉 素和4-叔丁基苯酚(4-TBP)等药物，在与正常黑素细胞对照相比较时，这些 化学治疗剂在杀死细胞上没有显著效果。ML-IAP产生抗细胞凋亡活性的机理在部分程度上借助胱天蛋白酶3和9的抑制。ML-IAP没有有效地抑制胱 天蛋白酶1、 2、 6或8。由于细胞凋亡是由多个作用因素的严格控制途径，调节IAP本身的发现 并非非比寻常。在果蝇中，收割蛋白(rpr)、头部退化缺陷性(hid)和GRIM蛋 白在物理上作用于和抑制果蝇家族IAP的抗细胞凋亡活性。在哺乳动物中， 蛋白质SMAC/DIABLO起到阻滞IAP和允许细胞凋亡进行的作用。在正常的 细胞凋亡期间，SMAC被加工成活性形式，从线粒体中释放到细胞质中， 在那里它在物理上与IAP结合，并且防止IAP与胱天蛋白酶结合。IAP的这 种抑制作用允许胱天蛋白酶保留活性，从而进行细胞凋亡。有趣地，IAP抑 制剂之间的序列同源性表明，在经过加工的活性蛋白质的N-末端中存在四 个氨基酸的基序。这种四肽似乎结合到BIR结构域的疏水性袋中，破坏BIR 结构域与胱天蛋白酶结合(Chai et al., (2000) Nature 406:855-862， Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012)。专利技术概述本专利技术在 一 方面提供新颖的具有通式(I)的IAP蛋白抑制剂其中X,和X2各自独立地为O或S; Y是直接键、(CR7R7)n、 O或S; Z,是NRs、 O、 S、 SO或S02; Z2、 Z3和Z4独立地为CQ或N;Q是H、卣素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环、杂环； 其中烷基的一个或多个CH2或CH基团任选被以下基团代替-O、-S-、-S(0)-、S(0)2、 -N(R8)-、陽C(O)-、 -C(0)-NR8-、 -NR8-C(0)-、 -本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］各自独立地为Ｏ或Ｓ； Ｙ是直接键、（ＣＲ↓［７］Ｒ↓［７］）↓［ｎ］、Ｏ或Ｓ； Ｚ↓［１］是ＮＲ↓［８］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］； Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］和Ｚ↓［４］独立地为ＣＱ或Ｎ； Ｑ是Ｈ、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环、杂环；其中烷基的一个或多个ＣＨ↓［２］或ＣＨ基团任选被以下基团代替：－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［８］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［８］－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↓［８］－、－ＮＲ↓［８］－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［８］－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（ＮＨ）－ＮＲ↓［８］－、－ＮＲ↓［８］－Ｃ（ＮＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－；和烷基、碳环和杂环是任选取代有一个或多个羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环或任选取代的杂环； Ｒ↓［１］是Ｈ、ＯＨ或烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成５－８元杂环； Ｒ↓［２］是烷基、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，所述烷基、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、氧代、硫酮、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、氨基和硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷硫基和磺酰基任选取代有以下取代基：羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基和烷氧基烷氧基； Ｒ↓［３］是Ｈ或任选取代有卤素或羟基的烷基；或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成３－６元杂环； Ｒ↓［３］’是Ｈ、或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］’一起形成３－６元碳环； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］’独立地为Ｈ、羟基、氨基、烷基、碳环、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷氧基羰基；所述烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环、杂环烷基、杂环烷氧基和杂环烷氧基羰基各自任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］’一起形成杂环； Ｒ↓［５］是Ｈ或烷基； Ｒ↓［６］和Ｒ↓［６］’各自独立地为Ｈ、烷基、芳基或芳烷基； Ｒ↓［７］是Ｈ、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环、杂环或－Ｕ－Ｖ；其中Ｕ是－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）↓...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔FT凯勒，刘易斯J加扎德，崔晓薇，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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