香紫苏内酯前体的光学拆分方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，更特别地涉及香紫苏内酯前体的光学拆分新方法。该方法的特征为［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）－２－羟基－２，５，５，８ａ－四甲基十氢萘－１－基］乙酸或其碱性盐分别与用作拆解试剂的２－（甲基氨基）－１－苯基－１－丙醇对映体或其铵盐的反应。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，更特别地涉及使用外消旋乙酸衍生物作为开始材料，获得通式(I)或(I’)的化合物的方法 其中X表示(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵的光学活性对映体。换言之，本专利技术的方法涉及使用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体作为拆解试剂进行的外消旋乙酸衍生物的光学拆分。
技术介绍
乙酸，从现在开始也称为(2R)-羟基-酸，可以是(+)-香紫苏内酯(sclareolide)的有用前体，即香水成分(-)-Ambrox合成中的中间体。尽管如此，在现有技术中仅报导了由从现在开始也称为(2RS)-羟基-酸的外消旋乙酸或其盐的光学拆分制备(2R)-羟基-酸或其盐的几种方法。在EP550889中报导了(2RS)-羟基-酸的光学拆分方法，其中1-(芳基)乙胺用作拆解试剂。对于相同的工艺，但使用(2RS)-羟基-酸的钠盐作为开始材料，Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中报导了除先前引用的1-(芳基)乙胺以外一些1，2-或1，3-氨基-醇用作拆解试剂。然而，所有的现有技术过程具有的缺点是需要复杂过程，该复杂过程暗示缓慢和复杂结晶过程和/或再结晶。因此，通常(如果不总是)观察到最终产物的低收率。因此，需要能够提供光学活性(2RS)-羟基-酸的光学活性对映体或其盐，和具有改进的效率的方法。
技术实现思路
为克服以上所述现有技术方法的缺点，本专利技术涉及一种获得通式(I)或(I’)的化合物的高度有效方法 其中X表示(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵的光学活性对映体；该方法的特征在于a)它包括采用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体对乙酸处理，或采用铵盐对乙酸的碱性盐处理，该铵盐可通过2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体与pKa低于5的酸的反应获得；和b)在溶剂中进行该处理，其中通式(I)或(I’)的化合物具有不同的溶解度。术语“pKa”具有本领域中的通常意义，和特别地它表示-log10Ka，其中Ka是在水中、在标准温度和压力下酸的离解常数。化合物(I)是乙酸盐，而化合物(I’)是乙酸盐。化合物(I)和(I’)也是本专利技术的目的。2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇从现在开始也称为假麻黄碱。本专利技术的另一个目的也涉及假麻黄碱的光学活性对映体或以上定义的铵盐分别用于(2RS)-羟基-酸或其碱性盐光学拆分的用途。换言之它涉及获得(2RS)-羟基-酸光学活性对映体或其碱性盐的方法，该方法的特征在于(2RS)-羟基-酸或其碱性盐分别与假麻黄碱的光学活性对映体或以上定义的其铵盐反应。外消旋开始材料，即(2RS)-羟基-酸，或其碱性盐也可以由如下物质的水解获得也称为(±)-香紫苏内酯的(3aRS，5aSR，9aSR，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并呋喃-2(1H)-酮。可以根据在现有技术中描述的任何当前方法，如由Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中或由Goro等人在EP550889中描述的方法进行水解。一般情况下，由如下方式进行水解在醇溶剂，如甲醇或乙醇中采用碱性碱，如NaOH、KOH或LiOH处理(±)-香紫苏内酯，以获得(2RS)-羟基-酸的相应碱性盐。如需要，可以采用酸，优选强无机酸如HCl、HBr、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、对甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸等。如果使用的开始材料是(2RS)-羟基-酸的碱性盐，则该盐优选是Na+、K+或Li+盐，更优选Na+盐。如前所述，使用假麻黄碱的光学活性对映体作为拆解试剂，从现在开始该物质也称为假麻黄碱对映体。可以采用游离碱或其铵盐的形式使用该假麻黄碱对映体。假麻黄碱对映体可以是(1S，2S)或(1R，2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇。使用的假麻黄碱对映体的对映体纯度，或对映体过量(e.e.)会影响本专利技术方法的效率，假麻黄碱对映体的e.e.越高，(2RS)-羟基-酸或其碱性盐的光学拆分越有效。优选假麻黄碱对映体的e.e.高于50％，或更优选高于95％，或甚至高于98％。如果在根据本专利技术的光学拆分中，(2RS)-羟基-酸用作开始材料，则假麻黄碱对映体作为游离碱使用。或者，如果使用(2RS)-羟基-酸的碱性盐，则以铵盐的形式使用假麻黄碱对映体。假麻黄碱对映体的铵盐可以作为预形成的盐用于本专利技术方法，或可以通过将游离碱和酸反应在一起，例如以约一当量质子每游离碱的数量而原位产生。合适的酸的pKa小于5，优选5到-12。这种酸的非限制性例子选自HX，其中X是卤素根、H2SO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、C1-C10磺酸、和C1-C10单、二或三羧酸。特别地人们可以引用如下的HCl、HBr、HClO4、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、对甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸、乙酸或丙酸。因此，铵盐阴离子的非限制性例子可以是Cl-、Br-、ClO4-、SO42-、HSO4-、NO3-、H2PO4-、HPO42-、PF6-、BF4-、ClO4-、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根或丙酸根。假麻黄碱对映体，以任何上述形式，可以采用如下数量加入相对于(2RS)-羟基-酸或(2RS)-羟基-酸碱性盐的0.35-1.2摩尔当量，优选0.5-1.0当量，甚至更优选0.6-0.8当量。本光学拆分的原理是基于通式(I)或(I’)非对映体盐的溶解度差异。因此可以仅沉淀通式(I)或(I’)的化合物中的一种。一般情况下，已经发现当使用(1R，2R)-假麻黄碱时，则沉淀物包括通式(I)的大多数化合物(其中X表示((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵)，和溶液包括通式(I’)的大多数化合物。反之亦然，当使用使用(1S，2S)-假麻黄碱时，则溶液包括通式(I)的大多数化合物，和沉淀物包括通式(I’)的大多数化合物。对于“大多数化合物”，我们在此表示通式(I)或(I’)化合物的至少60％，优选至少75％，或甚至至少95％。在溶剂中进行本专利技术方法的光学拆分其中通式(I)的化合物和通式(I’)的化合物具有不同的溶解度。这种溶剂的例子是C6-C9芳族溶剂，如甲苯、二甲苯或苯；C6-C10石油馏分或烃，如环己烷或庚烷；C1-C2卤代溶剂，如氯仿或二氯甲烷；C4-C10醚，如四氢呋喃、茴香醚、叔戊基甲基醚或叔丁基甲基醚；C3-C10酯，如乙酸乙酯、丙酸乙酯或乙酸异丙酯；C3-C10醇，如异丙醇或环己基甲醇；或其混合物。该溶剂可以是无水的或包含至多它自身重量50％的水。“无水溶剂”在此表示包含小于它自身重量1％，或甚至小于0.5％水的溶剂。优选，溶剂选自无水四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯或环己烷。如上所述，根据本专利技术方法获得的通式(I)或(I’)的化合物分别是制备(+)-香紫苏内酯((3aR，5aS，9aS，9bR)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并呋喃-2(1H)-酮)或(-)-香紫苏内酯((3aS，5aR，9aR，9bS)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）或（Ⅰ’）的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｘ表示（２－羟基－１－甲基－２－苯基乙基）甲基铵的光学活性对映体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大于布克斯，
申请(专利权)人：弗门尼舍有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]