具有构象限制结构的手性番荔枝内酯化合物、合成方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种构象限制结构的手性番荔枝内酯化合物、合成方法及其用途。该化合物具有如上结构式的光学活性化合物，本发明专利技术的化合物具有高的抗癌活性和选择性，对人体乳腺管癌的ＩＣ↓［５０］（μＭ）达到＜０．０４，且对癌细胞的抑制活性是正常细胞的１００倍左右，具有较好的选择性。可用于抗癌药物。而且制备方法简易，是一种适于工业化生产的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种内酯化合物，具体地说是一种手性番荔枝内酯类似物及其合成方法及用途。
技术介绍
当前，癌症已经成为人类健康的最大威胁，并且它的发病率呈逐年上升的趋势。每年有超过20％的死亡是由癌症造成的，这个数字超过因艾滋病，肺结核和疟疾死亡人数的总和。传统治疗癌症的方法，如手术切除、放射疗法和化学疗法等，都有一定的缺陷，不是治疗不彻底就是毒副作用大。随着现代有机分离鉴定和合成技术的发展，许多化学家致力于从天然产物中分离和鉴定具有高度抗肿瘤活性并具选择性的天然化合物，并通过有机合成的手段来获取这种天然含量较低的化合物，然后再以天然化合物为先导化合物进行结构的简化与修饰来获得更多结构多样生物活性优异的化合物。 番荔枝内酯(Annonaceous acetogenin)是从番荔枝科植物中分离得到的一类天然产物。由于它们普遍具有强的抗肿瘤活性，引起的人们广泛的关注(A.Cave等，Progress in the Chemistry of Organic Natural ProductsAcetogenins fromAnnonaceae.New York，Springer-Verlag，1997，70，81-288)，吴毓林、姚祝军等人曾经报道了具有抗癌活性的番荔枝内酯类似物(CN97106368.0)，具有如下分子式 其中R1、R2、R3、R4为H或手性OH；L＝1-6；m＝8-12；n＝0-5；o＝3-12。并提供了该类化合物的制备方法及用途。该类化合物系由手性羟基酸原料合成含有经取代或重排的γ-丁内酯的环氧中间体，以聚乙二醇类化合物与环氧中间体经偶联、催化氢化、消除反应得到产物番荔枝内酯类似物但该方法没有获得手性产物。这类化合物对癌细胞的半致死量LC50为3-6E-05。随后吴毓林、姚祝军等人又报道了一类手性番荔枝内酯类似物(CN99125750.2)，具有如下分子式 其中Y＝C6-20的烷基，n＝1-3，m＝7-19。该化合物系由手性卤代烷与手性二羟基烷基羧酸酯发生偶联以及羟基保护的产物酯化合物与手性醛反应得到羟醛缩合产物，再经酸性内酯环化、消除水解得到。这类化合物较前一类化合物具有更好的生物活性对癌细胞的半致死量EC50为0.03-0.09μgmL-1。在此专利技术人期望利用新的合成方法和途径，在番荔枝内酯类化合物的柔性分子结构中引入构象限制的刚性结构，进一步提高化合物的抗癌活性，与此同时使其在正常细胞和癌细胞之间还能有一定的选择性，并为最终开发成一类新的抗癌药物做准备。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种手性番荔枝内酯类似物，是具有光学活性及构象限制刚性结构的。 本专利技术还要解决的问题提供一种上述化合物的制备方法。 本专利技术还要解决的问题是提供上述化合物的用途。 本专利技术的手性番荔枝内酯类似物是具有如下分子式的光学活性化合物 换言之，该化合物是 尤其是指 尤其是指 尤其是指 或 尤其是指 或 等化合物，其中，X＝O，S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2为(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3为H、OR4，SR4或NR4R5，当n＝0或1时，R1和R2为(CH2)LR3或相连形成环状结构的杂环化合物，环状结构可以是五、六或七元环；R1，R2是相同或不同的基团； 并且当X为O且L为0时，R3仅为OR4，SR4或NR4R5；R5，R4为H，烷基，酰基或杂环化合物，R5，R4是相同或不同的基团；推荐R5，R4为H，C1～C10的烷基，C1～C10的酰基或含N、O、S的五到七元饱和或芳香杂环化合物。 本专利技术的手性番荔枝内酯化合物可以用分子式为 或 的手性炔化合物 和分子式为 环氧不饱和内酯化合物，在正丁基锂和三氟化硼乙醚存在下发生偶联反应；再用甲磺酰基保护羟基；然后用氮原子上有孤对电子的有机胺化合物处理获得含双键和三键化合物；继而以对甲苯磺酰肼还原双键和三键，酸催化脱除保护基团。可以用下述反应式表示 其中，X＝O或S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2为(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3为H、OR4，SR4或NR4R5(R5，R4为H，烷基，酰基或杂环化合物，R5，R4是相同或不同的基团)，当n＝0或1时，R1和R2为(CH2)LR3或相连形成含氧、硫或氮原子的环状结构，环状结构可以是五、六或七元环。R1，R2是相同或不同的基团； 除非另外说明，本专利技术所述的烷基、酰基推荐为C1～C10的，所述的杂环化合物推荐为含N、O、S的五到七元环饱和或芳香环。 本专利技术的合成方法的反应条件进一步推荐为包括如下步骤中一步或多步 上述的手性炔、环氧不饱和内酯、正丁基锂和三氟化硼乙醚摩尔比为1-3∶1∶1-3∶1-3，在极性溶剂中和室温至-78℃反应0.5-3h。 化合物5、甲烷磺酰氯和三乙胺摩尔比为1∶1-3∶2-6时，在极性溶剂中和0℃至室温下反应15-45min后，获得手性化合物4。 化合物4与氮原子上含有孤对电子的有机胺摩尔比为1∶1-5时，在室温下反应1-10h，获得手性化合物3。所述的氮原子上含孤对电子的有机胺月桂胺、二甲胺、1.8-二氮-双环十一烷-7-烯(DBU)等，但以DBU为最佳。 手性化合物3、对甲苯磺酰肼与醋酸钠摩尔比为1∶100-200∶100-200在一种或多种极性溶剂中，在室温至回流下反应1-10h，获得手性化合物2。 在极性溶剂中和0℃至室温下，手性化合物2用无机酸催化脱保护继承最终产物1。 所述的极性溶剂可以是CH2Cl2，CH3OH，四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚和水等。 分子式为 的手性炔的制备方法，可以是由分子式为 的化合物与 在氢化钠条件下发生取代反应；然后在相转移催化剂作用下与手性环氧氯丙烷发生偶联；然后与三甲基硅炔在三氟化硼乙醚丁基锂条件下偶联；再与氯甲基甲醚作用保护新生羟基，最后在四丁基氟化铵作用下脱除硅基保护，其中X，Y R1，R2，n如前所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。可以用下述反应式表示 手性炔的合成方法可进一步描述为化合物7、化合物8和氢化钠摩尔比为1∶1-5∶1-5，在0℃至室温至100℃和极性溶剂中反应4-10小时，获得化合物9。 化合物9、环氧氯丙烷和相转移催化剂摩尔比为1∶1-5∶0.1-0.5，在0℃至室温和50％NaOH溶液中反应1-10小时，获得化合物10。所述的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。 化合物10、三甲基硅炔、正丁基锂和三氟化硼乙醚摩尔比为1∶1-5∶1-5∶1-5，在-78℃和极性溶剂中反应1-4小时，获得化合物11。 化合物11、氯甲基甲醚、二异丙基乙基胺摩尔比1∶5-10∶10-15，在0℃至室温和极性溶剂中反应2-10小时，获得化合物12。 化合物12与四丁基氟化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有构象限制结构的手性番荔枝内酯化合物，其特征是有如下结构式的光学活性化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ｎ＝０－５，ｍ＝７－１９，Ｙ＝Ｃ↓［６－２０］的烷基，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］为（ＣＨ↓［２］）↓［Ｌ］Ｒ↑［３］，其中Ｌ＝０－５，Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＲ↑［４］，ＳＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，当ｎ＝０或１时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为（ＣＨ↓［２］）↓［Ｌ］Ｒ↑［３］或相连形成环状结构的杂环化合物，环状结构是五、六或七元环；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］是相同或不同的基团；　　　　并且当Ｘ为Ｏ且Ｌ为０时，Ｒ↑［３］仅为ＯＲ↑［４］，ＳＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；　　　　Ｒ↑［５］或Ｒ↑［４］为Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的酰基、含Ｎ、Ｏ、Ｓ的五到七元饱和环或芳香环的杂环化合物，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［４］是相同或不同的基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚祝军，刘海侠，张焕明，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]