外消旋的或光学活性的α‑甘油磷酸胆碱的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种大量制备外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱的方法，通过对胆碱磷酸或它的盐以及外消旋的或光学上高纯度的(S)或(R)‑3‑盐‑1,2‑丙二醇在介质中在高温下进行取代反应，在无机碱存在时会增加反应的活性。所述制备外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱的方法是成本经济的，因为采用的起始原料是比在传统方法中的那些材料更便宜。而且，所述方法是简单的和方便的，因为它是通过一罐反应来进行的，无需分开的纯化过程。此外，它能使大量的外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱或者它们的盐能被高质量地在介质中产生，而无副反应，通过采用无机碱而增加该反应的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备外消旋的或光学活性的α-甘油磷酸胆碱的方法，更特别地涉及一种大量制备外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆碱的方法，通过对胆碱磷酸或它的盐以及外消旋的或光学上高纯度的(S)或(R)-3-盐-1,2-丙二醇在介质中在高温下进行取代反应，在无机碱存在时会增加反应的活性。
技术介绍
外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆碱是由以下式1表示的化合物，它已知具有治疗由于脑血管疾病、诸如退行性脑器官精神综合征等的老年认知障碍(记忆损害、精神错乱、方向感觉丧失、动机和自发性丧失、专注力减退)、诸如感情和行为改变等的老年假性抑郁(情绪不稳定、易怒、缺乏注意力)导致的继发性症状的优秀效果。此外，这个化合物是已知的促进脑神经递质乙酰胆碱的产生的极佳药物，因此使由于缺乏乙酰胆碱引起的不正常的胆碱神经递质正常化，并使得受损的神经元的功能正常化。式1其中，*是手性中心，是指外消旋的或光学活性的D或L-α-光学异构体。具有上述的极佳药理学效果的外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆碱能通过有机合成方法来制备，或者能通过植物(大豆卵磷脂)或动物(蛋黄或牛脑)的酰基磷脂的脱酰反应来制备，用于制备这个化合物的代表性方法如下所述。正如在下面的反应示意图1中所示，韩国专利第0262281号公开了一种制备甘油磷酸胆碱的方法，通过醇解反应使天然或合成的磷脂混合物脱酰，接着以碱离子交换树脂处理。然而，这个方法是从包含大量杂质的起始原料通过脱酰而纯化磷脂的方法，它具有这样的不足：由于在纯化过程中采用了碱性交换树脂，因此在甘油磷酸胆碱的制备中甘油磷酸胆碱的回收率较低，且不适用于甘油磷酸胆碱的大量生产。反应示意图1其中，R和R1可以是相同的或不同的，它们是各自独立的C13-C25烷基或C13-C25单或多-未取代的卤代基。美国专利第5250719号公开了一种制备D或L-α-甘油磷酸胆碱的方法，根据类似于在上述的反应示意图1所示的方法来制备。然而，这个方法具有以下不足：该纯化方法是复杂的，由于采用了离子交换树脂，因此L-α-甘油磷酸胆碱的回收率较低。在欧洲专利公开号217,765B1中，deoleated大豆或蛋磷脂被脱酰，然后L-α-甘油磷酸胆碱和L-α-甘油磷酸胆碱氨基乙醇是与锌盐络合，以除去其他杂质。该络合物是由吡啶分解来的，并由离子交换树脂所分离，L-α-甘油磷酸胆碱和L-α-甘油磷酸胆碱氨基乙醇和混合物也是由离子交换树脂来分离，因此制备得到L-α-甘油磷酸胆碱。这个分离方法具有以下不足：因为制备L-α-甘油磷酸胆碱包括几个步骤，该制备过程是复杂的，而且因为该纯化过程采用了离子交换树脂两次，它是无效率的，产出率也是非常低的。此外，通过对来自蔬菜材料和动物器官的磷脂进行脱酰而制备甘油磷酸胆碱的方法是已知的(Biochim.Biophys.Acta,488:36,1977；Biochim.Biophys.Acta,1003:277,1989)。然而，这个方法具有以下不足：因为多种副产物，例如D-1,2-甘油磷酸的会产生，取决于脱酰反应条件(反应时间、反应温度、碱的种类和溶剂的种类)，纯化工艺是复杂的，且产率是低的。正如在上述已知的例子中可见，从诸如来自植物或动物中提取的磷脂的材料中制备L-α-甘油磷酸胆碱的方法具有这样的优势：所需用于制备L-α-甘油磷酸胆碱的材料是天然容易获得的。然而，因为被提取的材料包含大量杂质，需要采用离子交换树脂或者类似物来纯化所提取的材料，因为这个原因，纯化工艺是复杂的，难以制备高纯度的L-α-甘油磷酸胆碱。此外，因为L-α-甘油磷酸胆碱的回收率较低，这些方法是不经济的，也不适合用于大量生产L-α-甘油磷酸胆碱。同时，关于通过有机合成途径制备甘油磷酸胆碱的传统方法，正如在反应示意图2中所示的采用D,L-丙酮甘油作为起始原料制备D,L-α-甘油磷酸胆碱的方法是已知的(J.Org.Chem.,26:608,1961)。然而，该方法具有以下不足：因为总共需要进行4个反应步骤，该反应工艺是复杂的，而且因为这些反应是在无水条件下进行的，该反应过程是复杂的。特别地，该方法中具有难以工业化应用的缺陷，因为起始原料D,L-丙酮甘油是非常昂贵的，也因为诸如钯和碳酸银等昂贵的化合物被用于去除苯基和氯离子，它们作为这些反应中的保护基团。反应示意图2而且，J.Am.Chem.Soc.Vol.70.pp1394(1948)公开了一种制备L-α-甘油磷酸胆碱的方法，通过类似于上述方法的方法来制备。正如在反应示意图3中所示，公开号为468100的欧洲专利公开了一种从丙酮缩甘油与2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷杂环戊烷的取代反应中制备外消旋的或L-α-甘油磷酸胆碱的方法。然而，这个方法也具有以下问题：昂贵的丙酮缩甘油与2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷杂环戊烷被用作起始原料，且该反应是在无水条件下进行的，因此反应条件是严格。反应示意图3其中，*是手性中心，是指外消旋的或光学活性的D或L-α-光学异构体。公开号为2011-0066004的韩国专利申请中公开了一种包含将氯化磷酰胆碱钙盐与碱金属基在水溶液中进行反应的步骤以产生碱金属取代盐，接着与缩水甘油进行反应，无需分离碱金属取代盐。反应示意图4其中，M+表示碱金属，例如锂、钠或钾，而Cl-表示氯。上面反应示意图4所示的制备工艺是通过开环反应使氯化磷酰胆碱钙盐与(R)-缩水甘油在水溶液中高温下进行回流反应以制备L-α-甘油磷酸胆碱的方法。然而，(R)-缩水甘油是不稳定的，容易在高温下被分解，导致副产物的产生增加，因为这个原因，反应得率是较低的，且难以纯化获得高纯度的L-α-甘油磷酸胆碱。此外，因为多种不同问题，包括在最终步骤中去除不溶盐的工艺，以及通过离子交换树脂来去除离子的附加纯化工艺，在通过反应示意图4所示的制备工艺大量制备L-α-甘油磷酸胆碱的方法中会产生许多问题。硫酸或EDTA在水溶液中进行反应以去除钙盐，接着如下面的反应示意图6中所示，生成的氯化磷酰胆碱与(R)-缩水甘油在有机溶剂中进行反应，然后通过采用有机溶剂和离子交换树脂去除杂质，因而获得L-α-甘油磷酸胆碱。反应示意图5反应示意图6在上面的反应示意图5和6中所示的制备工艺中，存在这样的问题：钙盐会保留，取决于在从氯化磷酰胆碱钙四水合物去除钙盐中采用的反应试剂的pH或温度，以致它会干扰后续的反应，因为降低产出率。此外，因为与(R)-缩水甘油进行反应，(R)-缩水甘油是不稳定的，并容易被分解，导致副产物的产生增加，难以纯化获得高纯度的L-α-甘油磷酸胆碱。而且，有这样的问题：在完成这些反应之后采用有机溶剂和离子交换树脂的步骤是复杂的。在公开号2011-0106720的韩国专利申请中公开的一种方法中，正如在下面的反应示意图7中所示，光学活性的(R)-3-氯-1,2-丙二醇与氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾基的溶液进行反应，在-10℃至0℃的温度下在甲醇或乙醇溶剂的蒸馏水中反应以产生中间产物(R)-缩水甘油，所生成的缩水甘油与胆碱磷酸或它的盐在50℃至60℃的温度下进行开环反应，因而制备得到L-α-甘油磷酸胆碱。反应示意图7其中，*是手性中心，Y是OH或O-，而R-是卤素原子、阴离子(X-)或空位。然而，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由下面的式1所表示的外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱的方法，所述方法包括对于由下面式2所表示的磷酸胆碱或它的盐与由下面式3所表示的(S)或(R)‑3‑盐‑1,2‑丙二醇在介质中在60℃至100℃温度下进行取代反应，因而通过一罐反应制备得到外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱，无需(R)‑缩水甘油中间产物产生工艺：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光学活性的D或L‑α‑甘油磷酸胆碱异构体，式2表示磷酸胆碱或它的盐；在式3中的X是指氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.10 KR 10-2014-00150991.一种制备由下面的式1所表示的外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆碱的方法，所述方法包括对于由下面式2所表示的磷酸胆碱或它的盐与由下面式3所表示的(S)或(R)-3-盐-1,2-丙二醇在介质中在60℃至100℃温度下进行取代反应，因而通过一罐反应制备得到外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆碱，无需(R)-缩水甘油中间产物产生工艺：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光学活性的D或L-α-甘油磷酸胆...

【专利技术属性】
技术研发人员：黃淳旭，尹大明，
申请(专利权)人：酶科技株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR