用于治疗眼部病症的膜附着性自组装体系制造技术

本发明专利技术提供了一种用于眼部给药的液晶药物递送体系。所述药物递送体系是粘膜粘附性的、生物相容的、无刺激性的和可渗透组织的，其含有稳定地分散在水性溶液中的纳米粒子并且可以被配制用于缓释。还提供了制备所述药物递送体系的方法以及通过将所述药物递送体系施用于患者来治疗眼部病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景领域本申请涉及纳米结构化分散体，所述纳米结构化分散体可以用来通过将所述分散体施用于眼表面上、前房中和后房中来有效治疗眼睛的病症和疾病。背景信息许多眼用制剂包括悬浮在软膏中的药物晶体，所述软膏由矿物油和矿脂组成。这样的制剂经常导致对眼睛的刺激并且由于视力模糊和不便而导致患者的不依从性。其他眼用制剂是含有在水性溶液中的药物混悬液的滴眼剂，它们中的一些是粘性的以延长在眼表面上的驻留时间。滴眼剂的有效使用受以下事实限制：许多有治疗价值的药剂当局部给药于眼睛时可能导致局部刺激。角膜对化学剂的施用高度敏感。同样，这种敏感性显著地限制了许多其他有价值的治疗剂的使用。现有眼用药物制剂的另一问题是药物的生物利用度不佳。例如，作为混悬液被递送到眼睛前面的难溶性药物，例如滴眼剂，必须在通过扩散被吸收到眼睛中之前被溶解。成问题地是，药物溶出的速率典型地比从眼表面流体清除的速率慢得多。因此，无效的药物吸收，即，不佳的生物利用度是困扰眼前部药物递送的问题之一。为了解决这一问题，典型地将不溶的或难溶的药物，例如，前列腺素和二氟泼尼酯，溶解在有机赋形剂中，接着在水性载体中乳化。乳液的使用经常导致对眼表面的刺激，其是由使用导致眼表面炎症的赋形剂所引起的。当利用药物治疗用于慢性眼表面疾病疗法，如用于青光眼、干眼症和变态反应(allergy)的疗法时尤其如此。此外，乳液是固有不稳定的，导致聚结以及随后的相分离。对于眼后部疾病，问题是不同的。例如，曲安奈德的药物混悬液被注射到玻璃体内以减轻由糖尿病黄斑水肿引起的炎症。向眼后段多次注射可能导致眼内炎以及逐渐的视网膜剥离(retinaldetachment)。对无刺激性的、稳定的、并且能够递送处于治疗浓度的药物持续延长的时段的用于眼部给药的制剂，存在着需要。另外，需要无毒的和膜模拟性缓释递送体系以用于治疗眼后部疾病。概述为了满足上面讨论的需要，提供了液晶药物递送体系。该体系包含分散在水性溶液中的尺寸为40-900nm的纳米粒子。所述纳米粒子包含脂质组分和醇。所述水性溶液包含粘膜粘附性(muciadhesive)亲水聚合物和缓冲剂。所述脂质组分以所述体系的0.1-1重量％存在，且所述醇以所述体系的0.1-5重量％存在。所述粘膜粘附性亲水聚合物以所述体系的1-5重量％存在。还公开了一种用于制备液晶药物递送体系的方法。所述方法包括以下步骤：(i)形成含有脂质组分和醇的第一溶液，所述第一溶液被维持在第一温度；(ii)获得包含粘膜粘附性亲水聚合物和缓冲剂的第二溶液，所述第二溶液是水性的并且被维持在第二温度；(iii)将所述第一溶液和所述第二溶液混合以形成组合的纳米/微米-分散体，所述混合通过高能混合过程实现；(iv)将所述组合的纳米/微米-分散体在第三温度进行微流化以形成纳米-分散体；以及(v)在2-5℃温育所述纳米-分散体以形成液晶药物递送体系。在上面公开的方法中，所述第一溶液和所述第二溶液以1∶1至1∶15的重量比混合。另外，提供了通过上述方法制备的液晶药物递送体系。此外，公开了治疗患者中的眼部病症的方法，所述方法包括鉴定患有眼部病症的患者并且将上述的液晶药物递送体系施用于所述患者的眼睛的步骤。在另一方面，公开了所述液晶药物递送体系在制造用于治疗眼部病症的药物中的用途。在下面的附图和描述中给出了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。从说明书和从权利要求书中，本专利技术的其他特征、目的和优势将是显而易见的。本文中引用的所有文件的内容整体地通过引用并入本文。具体描述如上所述，所述液晶药物递送体系包括分散在水性溶液中的纳米粒子。所述递送体系具有独特的内部形态，所述内部形态含有溶解在其间隙内用于缓释和吸收的难溶药物分子，产生比利用混悬液可能达到的生物利用度更高的生物利用度。亲水和疏水药物两者可以单个地或组合地被掺入到液晶递送体系中。所述递送体系是双相液体，在连续水相中含有纳米粒子相。药物溶解在纳米粒子相中，所述纳米粒子相含有亲水和疏水组分两者。当混合在一起时，相彼此相互作用形成液晶相。纳米粒子相和连续相之间的相互作用显示出有序纳米结构化组装体的独特特性。所述相单独地不是有序的或液晶的。液晶相被定义为具有常规液体和固体晶体之间的特性的物质状态。液晶可以像液体那样流动，但其分子可以以晶体样取向存在。相当在光学显微镜下在交叉偏振光镜下观看时，液晶将显示出多色纹理，即，双折射。当加热时，液晶相还具有不同的熔态转化，如通过差示扫描量热法测定的。由于晶体具有显示光的布拉格反射的能力，因此X射线衍射技术也可以用来表征液晶。所述液晶药物递送体系含有尺寸为40nm-900nm的纳米粒子，其可以容易地穿透通过眼的所有组织，如角膜和巩膜。所述递送体系被设计成是粘膜粘附的，以增强在眼表面上的驻留时间。如上所述，所述液晶药物递送体系包括分散在水性溶液中的纳米粒子。还如上所述，所述纳米粒子包含脂质组分和醇。所述脂质组分可以包含，例如，磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯。所述醇可以是鲸蜡醇。所述纳米粒子还可以包含胆固醇、甘油、聚乙二醇(PEG)400、聚丙二醇(PPG)、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)407、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、蓖麻油和聚乙二醇化(PEGylated)蓖麻油中的一种或多种。另外地，如聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)(PLGA)的聚合物可以包含在所述纳米粒子中用于缓释制剂。在一个实施方案中，所述纳米粒子包含磷脂酰胆碱、中链甘油三酸酯和鲸蜡醇。在另一个实施方案中，所述纳米粒子包含磷脂酰胆碱、中链甘油三酸酯、胆固醇和鲸蜡醇。上述的水性溶液包含粘膜粘附性亲水聚合物。所述聚合物可以是，但不限于，透明质酸钠、黄原胶、瓜尔豆胶、羧甲基纤维素、白蛋白、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、粘蛋白、1-4β葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、罗望子籽多糖、海藻酸钠、聚卡巴普、和聚卡波非，或其衍生物和混合物。所述水性溶液还包含缓冲剂。所述缓冲剂可以是，但不限于，乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、ε-氨基己酸；氨基酸盐如谷氨酸钠、硼酸、和柠檬酸。优选地，所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在所述液晶药物递送体系的特定实施方案中，所述纳米粒子包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯、鲸蜡醇、PEG-400、PPG、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和蓖麻油，并且所述水性溶液包含透明质酸钠。在另一特定实施方案中，所述纳米粒子包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯、胆固醇、鲸蜡醇、PEG-400、PPG、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和蓖麻油，并且所述水性溶液包含透明质酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。上述组分可以以下面的量包含在所述液晶药物递送体系中，所述量以所述体系的重量％表示：0.1-1％磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯；0.1-5％鲸蜡醇；0.2-2％PEG-400；0.2-1％PPG；0.1-0.7％PEG-硬脂酸酯；0.1-0.25％泊洛沙姆407；0.01-0.15％泰洛沙泊；0.01-0.02％聚山梨醇酯80；1-5％蓖麻油；0.1-0.5％透明质酸钠；0.01-0.02％磷酸二氢钠；0.05％磷酸氢二钠和75-90％去离子水(dH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备液晶药物递送体系的方法，所述方法包括：形成含有脂质组分和醇的第一溶液，所述第一溶液被维持在第一温度；获得包含粘膜粘附性亲水聚合物和缓冲剂的第二溶液，所述第二溶液是水性的并且被维持在第二温度；将所述第一溶液和所述第二溶液混合以形成组合的纳米/微米‑分散体，所述混合通过高能混合过程实现；对所述组合的纳米/微米‑分散体在第三温度进行微流化以形成纳米‑分散体；以及在2‑5℃温育所述纳米‑分散体以形成液晶药物递送体系，其中所述第一溶液和所述第二溶液之间的重量比为1∶1至1∶15。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.01 US 61/987,0121.一种用于制备液晶药物递送体系的方法，所述方法包括：形成含有脂质组分和醇的第一溶液，所述第一溶液被维持在第一温度；获得包含粘膜粘附性亲水聚合物和缓冲剂的第二溶液，所述第二溶液是水性的并且被维持在第二温度；将所述第一溶液和所述第二溶液混合以形成组合的纳米/微米-分散体，所述混合通过高能混合过程实现；对所述组合的纳米/微米-分散体在第三温度进行微流化以形成纳米-分散体；以及在2-5℃温育所述纳米-分散体以形成液晶药物递送体系，其中所述第一溶液和所述第二溶液之间的重量比为1∶1至1∶15。2.权利要求1所述的方法，其中所述脂质组分包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯，所述醇是鲸蜡醇，并且所述粘膜粘附性亲水聚合物选自由以下各项组成的组：透明质酸钠、黄原胶、瓜尔豆胶、羧甲基纤维素、1-4β葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、罗望子籽多糖、海藻酸钠、聚卡巴普、和聚卡波非、或其混合物。3.权利要求2所述的方法，其中所述第一溶液还包含胆固醇、聚乙二醇(PEG)400、聚丙二醇(PPG)、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、或蓖麻油。4.权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述温育步骤之前将所述纳米-分散体在-10至15℃混合16-24h的步骤。5.权利要求1所述的方法，其中所述高能混合过程是超声处理或高剪切混合。6.权利要求1所述的方法，其中所述第一温度是40-55℃，所述第二温度是5-55℃，并且所述第三温度是40-55℃。7.权利要求6所述的方法，其中所述第一温度、所述第二温度和所述第三温度全部是40-55℃。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括将活性药物成分(API)溶解到所述第一溶液中。9.权利要求8所述的方法，其中所述API选自由以下各项组成的组：丙酸氟替卡松、地塞米松、倍他米松、布地奈德、曲安奈德、甲基强的松龙、可的松、倍氯米松、糠酸氟替卡松、醋酸脱氧皮质酮、依碳酸氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、利美索龙、曲伏前列素、莫西沙星、和醋酸泼尼松龙。10.权利要求9所述的方法，其中所述API是丙酸氟替卡松，所述第一溶液含有10重量％磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯、10重量％鲸蜡醇、20重量％PEG-400、10重量％PPG、7重量％PEG-硬脂酸酯、2.2重量％泊洛沙姆407、1重量％泰洛沙泊、1重量％聚山梨醇酯80和38重量％蓖麻油，所述水性溶液含有0.2重量％磷酸二氢钠、0.5重量％磷酸氢二钠和1.5重量％透明质酸，并且所述第一溶液和所述第二溶液之间的重量比为1∶9。11.权利要求10所述的方法，其中所述第一溶液还包含0.2-2重量％胆固醇。12.一种液晶药物递送体系，所述液晶药物递送体系包含分散在水性溶液中的纳米粒子，所述纳米粒子包含脂质组分和醇，所述水性溶液含有粘膜粘附性亲水聚合物和缓冲剂，其中所述脂质组分以所述体系的0.1-1重量％存在，所述醇以所述体系的0.1-5重量％存在，所述粘膜粘附性亲水聚合物以所述体系的1-5重量％存在，并且所述纳米粒子具有40nm至900nm的尺寸。13.权利要求12所述的液晶药物递送体系，其中所述脂质组分包含磷脂酰胆碱和中链甘油三酸酯，所述醇是鲸蜡醇，并且所述粘膜粘附性亲水聚合物选自由以下各项组成的组：透明质酸钠、黄原胶、瓜尔豆胶、羧甲基纤维素、1-4β葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、罗望子籽多糖、海藻酸钠、聚卡巴普、和聚卡波非、或其混合物。14.权利要求13所述的液晶药物递送体系，其中所述纳米粒子还包含胆固醇、甘油、聚乙二醇(PEG)400、聚丙二醇(PPG)、PEG-硬脂酸酯、泊洛沙姆407、泰洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：希哈·P·巴曼，里特什·V·塞克科达斯，凯文·L·沃德，安妮·玛丽·克罗姆维克，考希克·巴曼，
申请(专利权)人：整体生物系统有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US