不对称C‑O偶联化合物的合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种不对称C‑O偶联化合物的合成方法及其应用，属于化学合成技术领域。该方法在催化剂、配体L的存在下，使式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物。并且该方法无论对一级醇、二级醇或三级醇均有很好的作用，具有底物适用范围广、收率高、反应条件简单的优点，能够广泛的用于含手性芳醚及氧杂环结构的化合物合成中，如可用于制备奥沙莫唑坦、WB4101和派罗克生中，得到高光学纯度的产物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成
，特别是涉及一种不对称C-O偶联化合物的合成方法及其在合成药物分子奥沙莫唑坦(Osemozotan)、WB4101和派罗克生(Piperoxan)中的应用。
技术介绍
在很多天然活性化合物、医药、化妆品和聚合物中，芳醚及氧杂环结构是极其重要的组成部分。合成这些结构的传统方法主要有威廉姆森醚合成法(Feuer,H.；Hooz,J.；InChemistryoftheEtherLinkage；Patai,S.Ed.；WileyInterscience；NewYork,1967；p445)、直接的亲核取代法(Paradisi,C.；InComprehensiveOrganicSynthesis；Trost,B.M.；Fleming,I.Eds.；PergamonPress:Oxford,1991；Vol.4,p423.)、芳基卤化物与醇或酚的乌尔曼偶联法(Lindley,J.；Tetrahedron1984,40,1433)等。然而，这些方法存在底物适用范围窄、收率不高、反应条件苛刻等不利因素。过渡金属铜和钯催化的偶联反应是合成芳醚和氧杂环化合物的常用方法。StephenL.Buchwald教授在2001年的一篇文章“Palladium-CatalyzedIntramolecularC-OBondFormation”中(J.Am.Chem.Soc.2001,123,12202-12206)报道了在Pd催化剂及合适的配体作用下溴代芳基化合物的分子内C-O偶联反应，其反应路线如图1所示，该方法有较好的收率。另外，对于有手性中心的底物，该方法也能很好的保持其光学纯度，其反应路线如图2所示。但是，这种方法的底物适用范围窄，一般对三级醇才有很好的作用。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种不对称C-O偶联化合物的合成方法，该方法具有底物适用范围广、收率高、反应条件简单的优点。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种不对称C-O偶联化合物的合成方法，在催化剂、配体L的存在下，使式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物：其中：＊表示该位置的C为手性碳；R1，R1’分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6直链或支链饱和烃基、C1-C6直链或支链不饱和烃基；X选自：卤素；催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；配体L选自：式III、式IV、式V或式VI所示化合物；其中：Ar’选自：苯基、3,5-(CH3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2-4-CH3OC6H2；Ar选自如下基团：R2、R3、R4分别独立选自：氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基。本专利技术的合成方法，选用了特殊的配体L与催化剂共同作用，使羟基与卤代芳烃碳的分子内偶联，能够既方便又简单的合成高光学纯度的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-2-取代甲醇及其衍生物，其中选用部分配体L后，其光学纯度可达到97％ee。该配体L的合成方法参见下述文献：[1]Forreviewsofspirobiphosphineligandssee:(a)Xie,J.-H.；Zhou,Q.-L.Acc.Chem.Res.2008,41,581.(b)Xie,J.-H.；Zhu,S.-H.；Zhou,Q.-L.Chem.Rev.2011,111,1713。[2]Theligandsweresynthesizedaccordingtoliteraturereportedmethods；see:Xie,J.-H.；Wang,L.-X.；Fu,Y.；Zhu,S.-F.；Fan,B.-M.；Duan,H.-F.；Zhou,Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4404。在其中一个实施例中，所述配体L选自：式Ⅲ或式IV所示化合物，使生成的式Ⅱ化合物为如下S构型：在其中一个实施例中，所述配体L选自：式V或式VI所示化合物，使生成的式Ⅱ化合物为如下R构型：在其中一个实施例中，Ar选自：苯基、3,5-(CH3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2-4-CH3OC6H2。在其中一个实施例中，所述式Ⅰ化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.5，优选1：0.02-0.2，更优选1：0.03-0.05，所述式Ⅰ化合物与配体L的摩尔比为1:0.01-0.5，优选1:0.02-0.2，更优选1:0.03-0.05。在其中一个实施例中，式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物的过程中还加入碱，所述碱选自：Cs2CO3，K2CO3，KOAc，CsOAc，CsF，K3PO4，二异丙基胺，叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选Cs2CO3；所述式Ⅰ化合物与碱的摩尔比为1:1-5，优选1:2-3，更优选1:2。在其中一个实施例中，式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物的反应温度为60-160℃，优选80-140℃，更优选100-120℃，反应时间为10-60小时，优选20-50小时，更优选30-40小时。反应溶剂选自：甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜，乙二醇二甲醚，优选二氧六环。所述钯催化剂选自：Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd(Pt-Bu3)2、Pd(Ph2P(CH2)4PPh2)，优选Pd(OAc)2。在其中一个实施例中，所述式Ⅰ化合物通过下述路线合成：步骤a：被R1，R1’取代的邻X苯酚在卤代丙酸乙酯(如溴代丙酸乙酯)的作用下生成被R1，R1’取代的2-(2-X-苯氧基)丙二酸二乙酯；步骤b：被R1，R1’取代的2-(2-X-苯氧基)丙二酸二乙酯经还原剂还原生成式Ⅰ所示化合物。本专利技术还公开了一种奥沙莫唑坦(Osemozotan)的合成方法，按照以下路线合成：其中：X选自：卤素；步骤A：在催化剂、配体L的存在下进行反应；所述催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；所述配体L选自：式III或式IV所示化合物；其中：Ar’选自：苯基、3,5-(CH3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2-4-CH3OC6H2；Ar选自如下基团：R2、R3、R4分别独立选自：氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基。本专利技术的奥沙莫唑坦的合成方法，利用上述的不对称C-O偶联化合物的合成方法得到制备奥沙莫唑坦的关键中间体，具有收率高、反应条本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不对称C‑O偶联化合物的合成方法，其特征在于，在催化剂、配体L的存在下，使式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物：其中：＊表示该位置的C为手性碳；R1，R1’分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6直链或支链饱和烃基、C1‑C6直链或支链不饱和烃基；X选自：卤素；催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；配体L选自：式III、式IV、式V或式VI所示化合物；其中：Ar’选自：苯基、3,5‑(CH3)2C6H3、3,5‑(C(CH3)3)2‑4‑CH3OC6H2；Ar选自如下基团：R2、R3、R4分别独立选自：氢、C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C6直链或支链烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于，在催化剂、配体
L的存在下，使式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物：
其中：＊表示该位置的C为手性碳；
R1，R1’分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、
C1-C6烷氧基、C1-C6直链或支链饱和烃基、C1-C6直链或支链不饱和烃基；
X选自：卤素；
催化剂选自：过渡金属铜催化剂或钯催化剂；
配体L选自：式III、式IV、式V或式VI所示化合物；
其中：Ar’选自：苯基、3,5-(CH3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2-4-CH3OC6H2；
Ar选自如下基团：
R2、R3、R4分别独立选自：氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链
或支链烷氧基。
2.根据权利要求1所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于，
所述配体L选自：式Ⅲ或式IV所示化合物，使生成的式Ⅱ化合物为如下S构型：
3.根据权利要求1所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于，
所述配体L选自：式V或式VI所示化合物，使生成的式Ⅱ化合物为如下R构型：
4.根据权利要求1-3任一项所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其
特征在于，Ar选自：苯基、3,5-(CH3)2C6H3、3,5-(C(CH3)3)2C6H3、
3,5-(C(CH3)3)2-4-CH3OC6H2。
5.根据权利要求1所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于，
所述式Ⅰ化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.5，所述式Ⅰ化合物与配体L的
摩尔比为1:0.01-0.5。
6.根据权利要求1所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于，
式Ⅰ化合物反应生成式Ⅱ化合物的过程中还加入碱，所述碱选自：Cs2CO3，
K2CO3，KOAc，CsOAc，CsF，K3PO4，二异丙基胺，叔丁醇钠，叔丁醇钾；所
述式Ⅰ化合物与碱的摩尔比为1:1-5。
7.根据权利要求1所述的不对称C-O偶联化合物的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡倩，施嘉玲，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44