一种三磷酸腺苷类似物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种三磷酸腺苷二钠衍生物（式I）及其制备方法、检测方法和用途。其制备方法为：取三磷酸腺苷二钠在高温破坏，加有机溶剂配成溶液备用；利用高效液相将上述溶液进行分离，得(9-(3,4-二羟基-5-(((羟基((羟基(膦酰基氧) 磷酰基)氧基) 磷酰基)氧基)甲基) 四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)磷酸。该类似物可作为三磷酸腺苷二钠有关物质检测用对照品，用以控制三磷酸腺苷二钠原料的纯度。（I）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种三磷酸腺苷类似物，(9-(3,4-二羟基-5-(((羟基((羟基(膦酰基氧)磷酰基)氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)磷酸，其分离方法及用途。
技术介绍
三磷酸腺苷二钠是核苷酸衍生物，能够穿透血-脑脊液屏障，能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、促进神经突起的再生长。本品与戊糖在体内酶的作用下可以合成核酸；与磷脂胆胺在转胞苷酸酶的作用下能合成脑磷脂和单磷酸胞苷。临床用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病。如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、进行性肌萎缩、脑出血后遗症、急慢性肝炎、肝硬化和听力障碍等。其化学结构式为：对于人类用药，活性药物成分（API）在其生产、储存、使用过程中可能产生杂质而导致药物质量下降，国内和国际机构对毒性未定的确定杂质规定非常严格。通常这些限度是单个杂质低于0.15%（HPLC），对未确证的毒性未定的杂质，其限度要求更低，低于0.1%（HPLC）。因此在API的制备、存储过程中，产生的杂质及杂质制备方法、检测方法进行研究是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一种全新结构的三磷酸腺苷类似物，其化学结构如式（I）所示（I）结构式（I）化学名称为(9-(3,4-二羟基-5-(((羟基((羟基(膦酰基氧)磷酰基)氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)磷酸。本专利技术目的之二是提供一种制备上述化合物（如结构式I所示）的方法，为实现上述目的，采用以下制备分离工艺：1)三磷酸腺苷二钠在高温条件下反应，用反相高效液相色谱进行分离，0-50℃避光去除溶剂后即得。进一步的三磷酸腺苷二钠反应温度是60-100℃，反应时间是4-72小时。更进一步的三磷酸腺苷二钠反应温度是85℃，时间为4小时。2)分离方法为高效液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相为有机相和水相的混合溶剂，检测波长为240-280nm。进一步的流动相中有机相和水相的体积比为20:80~50:50，所述有机相选自甲醇或乙腈；所述水相pH为4.0~7.0，pH调节剂为磷酸水溶液、盐酸水溶、醋酸或醋酸铵；流动相的流速为0.6~0.9mL/min，检测波长为240-280nm。更进一步的流动相的有机相为甲醇；流动相的流速为0.8mL/min，检测波长为270nm。3)所述化合物作为有关物质检测用对照品在三磷酸腺苷二钠原料药或包含三磷酸腺苷二钠制剂的质量控制中的应用。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本专利技术，但这些实施例并非限制着本专利技术的范围。实施例1：化合物的制备取三磷酸腺苷二钠原料药15g置于85℃，75±5%湿度下高温反应4小时备用。将固体溶于100mL甲醇中，采用高效液相色谱仪进行分离，色谱条件为：色谱柱：AgilentEclipseXDB-C18,4.6*150mm（3.5um）；流动相a为pH5.0（醋酸）的水，流动相b为甲醇；流动相流动相的流速为0.75mL/min，柱温：20℃，检测波长为270nm，进样量：0.5mL。梯度洗脱如下：得化合物20mg，检测结果：化合物HPLC：98%。分子离子峰为m/z=586.1，为[M-H]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(s,1H),8.19(s,1H),6.16(d,1H),5.45(m,1H),4.80(m,2H),4.75(m,1H),4.51~4.20(m,9H),4.04(t,1H)ppm.实施例2：化合物的制备取三磷酸腺苷二钠原料药30g置于60℃，75±5%湿度下高温反应72小时备用。将固体溶于1000mL乙腈中，采用高效液相色谱仪进行分离，色谱条件为：色谱柱：Agilent1260Dubhe-C18,50*250mm（10um）；流动相a为pH3.5（醋酸）的水，流动相b为乙腈；流动相流动相的流速为0.9mL/min，柱温：25℃，检测波长为250nm，进样量：0.5mL。梯度洗脱如下：得目标化合物25mg。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，具有如下结构：。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，具有如下结构：。2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括将三磷酸腺苷二钠在高温条件下反应后，用反相高效液相色谱进行分离，0-50℃避光去除溶剂后即得。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于将三磷酸腺苷二钠置于60-100℃反应4-72小时。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于将三磷酸腺苷二钠置于温度85℃反应4小时。5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述高效液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相是有机相和水相的混合溶剂，检测波长为240-280nm。6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，
申请(专利权)人：江苏柯菲平医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32