作为自分泌运动因子(ATX)和溶血磷脂酸(LPA)生产抑制剂的二环化合物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新化合物，其中R1，R2、A、W、m、n、p和q如本文中所述，提供包含所述化合物的组合物。式(I)的化合物可用作自分泌运动因子(ATX)抑制剂，所述抑制剂是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂并且因此是LPA水平和相关的信号转导的调节剂；特别地，其可用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。本专利技术提供新的式(I)化合物其中R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；A是-N-或-CH-；W是-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；R2选自以下环系统：B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU和AV；R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基或取代的杂环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；A是‑N‑或‑CH‑；W是‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑S(O)2‑、‑C(O)‑NR10‑或‑CR6R7‑；R2选自以下环系统：B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU和AV；R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基或取代的杂环烷基烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 EP 14161760.51.式(I)的化合物其中R1是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R3、R4和R5取代；A是-N-或-CH-；W是-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-；R2选自以下环系统：B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU和AV；R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基或取代的杂环烷基烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基、取代的杂环烷基氨基和取代的杂环烷基烷基氨基被R11、R12和R13取代；R4和R5独立地选自H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素和氰基；m、n、p和q独立地选自1或2；R6和R7独立地选自H或烷基；R8是H、烷基、卤代烷基或环烷基；R9是H、烷基、卤素、卤代烷基和烷氧基；R10是H或烷基；R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基；或药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基或取代的杂环烷基氨基，其中取代的杂环烷氧基、取代的杂环烷基烷氧基和取代的杂环烷基氨基被R11、R12和R13取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是取代的杂环烷氧基或取代的杂环烷基烷氧基，其中取代的杂环烷氧基和取代的杂环烷基烷氧基被R11、R12和R13取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是被R11、R12和R13取代的杂环烷基烷氧基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是二烷基氨基、卤代烷基、环烷基或卤素。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是环烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R5是H。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R11、R12和R13是H。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中A是-N-。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中W是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-NR10-或-CR6R7-。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中W是-C(O)-。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2选自以下环系统：B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AQ和AT。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是环系统AJ。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m和n是1并且p和q是2。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基；A是-N-；W是-C(O)-；R2是环系统AJ；R3是被R11、R12和R13取代的杂环烷基烷氧基；R4是环烷基；R5是H；m和n是1；p和q是2；R9是H；R11、R12和R13是H；或药用盐。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自：5-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺酰胺；6-((3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；4-((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；4-((3aR,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-环丙基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-氟苯磺酰胺；2-氯-4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；4-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺酰胺；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；4-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)苯磺酰胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；1-((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-1-酮；((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(2H)-基)(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)甲酮；1-((3aR,8aS)-6-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-酮；((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；4-((3aS,6aS)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；4-((3aR,6aR)-5-(3-环丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯磺酰胺；5-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；6-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-氧代丙基)唑-2(3H)-酮；5-(3-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-氧代丙基)噻唑-2(3H)-酮；1-((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(3-羟基异唑-5-基)丙-1-酮；((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；6-((3aR,6aR)-5-(5-环丙基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；6-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)异烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；6-((3aR,6aR)-5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮；((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(二甲基氨基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲酮；6-(((3aS,6aS)...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·迪乔治，热罗姆·埃尔特，丹尼尔·洪齐格，豪格·屈内，帕特里齐奥·马太，马库斯·鲁道夫，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH