有机化合物制造技术

本发明专利技术提供新的化合物、包含所述的化合物的组合物和用于抑制CK1的方法和治疗CK1相关障碍例如阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及2014年1月9日提交的美国临时申请号61/925,608的优先权，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
本专利技术涉及用作CK1抑制剂的新化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制CK1的方法以及治疗CK1相关障碍的方法，所述治疗CK1相关障碍的方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的进行性脑病，其特征在于认知功能缺失，例如记忆和推理和行为能力缺失。据估计AD在全世界影响超过2500万人，且据2010 World Alzheimer Report中报告每年的社会成本为6040亿美元或占全世界国内生产总值(GDP)的1％。现存的AD药物的目的仅在于治疗AD症状，但效果相当差。现存的AD药物无法解决该病的进展。缓解(或逆转)该病并且目标在于该病的多个方面的新的治疗剂是迫切需要的。研究证实AD的病因包括一定范围的显著的遗传倾向，其包括淀粉样前蛋白(APP)、Tau磷酸化、γ-分泌酶(GS)、载脂蛋白E(ApoE)和牵涉生物周期节律的基因。存在强烈证据指示阿尔茨海默病中Tau超磷酸化、过度淀粉样蛋白β(Aβ)形成和昼夜节律非同步性的重要性。还存在上交叉核中细胞缺失的明确的证据，所述上交叉核即牵涉调节昼夜节律的脑区域，其与发生AD痴呆阶段同时出现。AD患者患有多种症状，包括严重的和进行性的认知减退、睡眠障碍和激动。酪蛋白激酶1是独特的一类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，其仅与其它激酶家族不同。比较CK1序列同一性与其它激酶家族，糖原合成酶激酶3(GSK3)是CK1家族以外最相关的激酶，并且在催化结构域中仅20％相同。CK1家族具有7种具有不同剪接变体的同种型。CK1在AD中的作用基本上记录在近来的综述中。参见Buee等人，Brain Res.Rev.(2000)33(1)：95-130；另外参见Perez等人，Med.Res.Rev.(2010)31(6)：924-54。已经观察到，CK1δmRNA在AD患者脑的海马中被升高了30倍。Yasojima等人，Brain Res.(2000)865(1)：116-20。CK1抑制剂逆转Aβ形成的有益作用也得以证实。Flajolet等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2007)104(10)：4159-64。在不同Tau形式的磷酸化方面，存在Tau磷酸化的多个位点，并且牵涉众多推定的Tau激酶。尽管在该过程中不同激酶的作用是复杂的，但是关键的触发激酶的重要性一般被视为驱动超磷酸化与为涉及AD的一般病理学的双股螺旋形细丝(PHF)形成同时发生。得到充分记录的是，CK1是“主要的Tau激酶”，且具有触发功能不全与双股螺旋形细丝(PHF)结合。Hanger等人，J.Biol.Chem.(2007)282(32)：23645-54。最重要地，存在大量CK1通过磷酸化和调节一系列转录因子包括CLOCK、BMAL-1和Per1-3控制昼夜节律和代谢状态的基本作用的证据；其中CK1和CK2共同被视为“时钟基因”。Ebisawa T.，J.Pharmacol.Sci.(2007)103(2)：150-4。CK1δ和ε基因变更也与昼夜节律改变相关。已经研发了高度特异性的CK1抑制剂且用于进一步验证CK1在AD相关病理学中的作用。已知几个强效和选择性抑制剂的实例。在啮齿动物和猴子动物模型中使用强效和选择性的CK1抑制剂，发现对昼夜节律相移的显著影响，其基本上验证了CK1在牵涉生物钟方面的推定。Sprouse等人，Psychopharmacology(Berl)(2010)210(4)：569-76；Sprouse等人，Psychopharmacology(Berl)(2009)204(4)：735-42。因此，所有这些研究均支持CK1作为AD中的治疗靶标的关键作用。鉴于CK1的重要作用，需要抵抗AD和其它CK1相关疾病的另外强效的和选择性的CK1抑制剂。专利技术概述本专利技术提供用作CK1抑制剂的新化合物。因此，在第一个方面，本专利技术提供式I的化合物：其中：(i)R3是卤素(例如氟)；且(ii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；其为游离或盐的形式。在第一个方面的另一个实施方案中，本专利技术提供如下的式I的化合物：1.1.式I的化合物，其中所述哌嗪环被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基哌嗪-1-基；1.2.式I或式1.1的化合物，其中R3是氟；1.3.式I的化合物，其为：其为游离或盐的形式。在第二个方面，本专利技术提供式II的化合物：其中：(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；(iii)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；其为游离或盐的形式。在第二个方面的另一个实施方案中，本专利技术提供如下的式II的化合物：2.1.式II的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；2.2.式II或式2.1的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是H；2.3.式II或式2.1或2.2的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是C1-6烷基(例如甲基)；2.4.式II或式2.1-2.3的任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素(例如氯)；2.5.式II或式2.1-2.4的任一项的化合物，其中R3和R4独立地是H或甲基；2.6.式II或式2.1-2.5的任一项的化合物，其中R3是卤素(例如氯)或C1-6烷基(例如甲基)；2.7.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；2.8.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚甲基；2.9.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚乙基；2.10.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；2.11.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环杂芳基(例如吡啶基)；2.12.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是吡啶基(例如吡啶-3-基)；2.13.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；2.14.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)，其被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；2.15.式II或上述式的任一项的化合物，其中：(i)R1、R2、R3和R4是H；(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基)；(iii)B是单环或双环杂芳基(例如吡啶基例如吡啶-3-基)；2.16.式II的化合物，选自：其为游离或盐的形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，选自如下：a)式I的化合物：其为游离或盐的形式，其中：(ii)R3是卤素(例如氟)；且(iii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1‑6烷基取代；b)式II的化合物：其中：(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；(ii)A是C1‑4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；(iii)B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基)，其任选地被‑N(H)(Ra)取代，其中Ra是‑C(O)‑C1‑6烷基(例如‑C(O)CH3)；其为游离或盐的形式；和c)式III的化合物：其中：(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和‑N(R4)(R5)；(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1‑4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即‑CCH)和C1‑4烷基羰基(例如‑C(O)‑CH3)，条件是R2a不是甲基；(iii)R3选自H、羟基和‑NH2；(iv)R4和R5独立地选自H、C1‑4烷基(例如甲基)和C1‑4烷基羰基(例如‑C(O)‑CH3)；(v)杂件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是不饱和C2‑4烷基(例如炔基)；其为游离或盐的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 US 61/925,6081.化合物，选自如下：a)式I的化合物：其为游离或盐的形式，其中：(ii)R3是卤素(例如氟)；且(iii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；b)式II的化合物：其中：(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；(iii)B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；其为游离或盐的形式；和c)式III的化合物：其中：(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；(iii)R3选自H、羟基和-NH2；(iv)R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；(v)杂件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是不饱和C2-4烷基(例如炔基)；其为游离或盐的形式。2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其为游离或盐的形式。3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其中所述哌嗪环被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基哌嗪-1-基；且R3是氟，其为游离或盐的形式。4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是：其为游离或盐的形式。5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其为游离或盐的形式。6.根据权利要求1或5的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其中：(i)R1、R2、R3和R4是H；(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基)；(iii)B是杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-3-基)；其为游离或盐的形式。7.根据权利要求1、5或6的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：其为游离或盐的形式。8.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其为游离或盐的形式。9.根据权利要求1或8的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其中：(i)R1a、R1b、R1d和R1e是H，且R1c是-N(R4)(R5)；(ii)R2a、R2b和R2d是H，且R2c是C1-4烷基(例如乙基)；(iii)R3是H；(iv)R4是H且R5是C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；其为游离或盐的形式。10.根据权利要求1、8或9的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：其为游离或盐的形式。11.化合物，其包含(i)权利要求1-10任一项的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐形式；和(ii)与所述的化合物化学结合的放射性核素。12.根据权利要求11的化合物，其中所述放射性核素选自碳-11、氟-18、锝-99m、铟-111和碘-123。13.根据权利要求11或12的化合物，其选自如下的任意种：其为游离形式或药学上可接受的盐形式。14.药物组合物，其包含根据权利要求0-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合或结合。15.用于抑制CK1活性、特别是CK1δ和CK1ε活性的方法，包括使CK1、特别是CK1δ和CK1ε接触根据权利要求1-13任一项的游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组合物。16.用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍的方法，所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q·张，Y·彭，P·李，J·D·比尔德，L·P·文诺格勒，J·托麦施，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US