稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明专利技术的稠环衍生物对URAT1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗高尿酸血症等相关疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。
技术介绍
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)与痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害等许多疾病有关(Puig JG，et al.CurrOpin Rheumatol，2008，20，187-191.；EdWards NL，et al.Cleve Clin J Med，2008，75(Suppl 5)，13-16.)，已成为严重威胁人类健康的代谢性疾病，联合国将其列为21世纪20大顽症之一。尿酸(uricacid)是体内嘌呤代谢的最终产物，它主要以原形经肾小球滤过，肾小管重吸收和再分泌，最后通过尿液排出体外，极少部分可由肠系膜细胞分泌入肠腔中(Hediger M A，et al.Physiology 2005，20(2)，125-133.)。近曲肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运体1(uratetransporter 1，简称URAT1)进入上皮细胞。抑制尿酸转运体1(URAT1)的活性，可以降低尿酸的重吸收本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物：其中，环A为芳环或杂芳环；M为氢、氘或药学上可接受的阳离子；U为化学键、V和W分别独立地为C或N，但不同时为N；X为N或S；Y为化学键、或N；Z为或S；R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或所述的R1和R2与其所连接的碳原子一...

【技术特征摘要】
2015.03.24 CN 20151013182851.一种通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物：其中，环A为芳环或杂芳环；M为氢、氘或药学上可接受的阳离子；U为化学键、V和W分别独立地为C或N，但不同时为N；X为N或S；Y为化学键、或N；Z为或S；R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂烷基可进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环烷基)或芳基；R3为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基或氨基；其中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基可进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、烷基、芳基、卤素取代的芳基、苄基、苯环上被卤素所取代的苄基、苯甲酰基或苯环上被卤素取代的苯甲酰基，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R4为氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、所述的羟基、所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环基、所述的芳基或所述的杂芳基可进
\t一步被下列取代基中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基、卤素和/或氰基取代的芳基、杂芳基或被氰基所取代的杂芳基；R5和R6分别独立地为氢、氘、羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环烷基；或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或所述的R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂烷基可以进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环烷基或芳基；R7为氢或烷基；n为0、1或2；p为1、2、3或4。2.如权利要求1所述的通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物，其特征在于，所述的通式I化合物中各字母和取代基如下：M为氢或药学上可接受的阳离子；R1和R2分别独立地为氢、卤素或烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基；R3为氢、卤素、烷基或芳基；R4为氢、卤素、烷基、芳基或杂芳基；R5和R6分别独立地为氢、羟基、卤素或烷基；p为1。3.如权利要求1或2所述的通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物，其特征在于，当所述的环A为芳环时，所述的芳环为C6-10的芳环；和/或，当所述的环A为杂芳环时，所述的杂芳环为杂原子为氮原子或硫原子，杂原子数为1～3个的C2-5的杂芳环；和/或，当M为药学上可接受的阳离子时，所述的药学上可接受的阳离子为钠离子、钾离子或钙离子；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为烯基时，所述的烯基为C2-4的烯基；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为炔基时，所述的炔基为C2-4的炔基；和/或，当所述的R1和R2分别独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成杂环基时，所述的杂环基为杂原子为氧原子或硫原子，杂原子数为1-2个的C2-5的杂环基；和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R3为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R3为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；和/或，当所述的R3为芳基时，所述的芳基为C6-10的芳基；和/或，当所述的R3为杂芳基时，所述的杂芳基为杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的C2-5的杂芳基；和/或，当所述的R3为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氮原子，氧原子或硫原子，杂原子数为1-3个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R4为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R4为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；和/或，当所述的R4为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当所述的R4为烯基时，所述的烯基为C2-4的烯基；和/或，当所述的R4为炔基时，所述的炔基为C2-4的炔基；和/或，当所述的R4为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氮原子、硫原子或氧原子，杂原子数为1-3个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R4为芳基时，所述的芳基为C6-10的芳基；和/或，当所述的R4为杂芳基时，所述的杂芳基为杂原子为氧原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂芳基；和/或，当R5和R6分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R5和R6分别独立地为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当R5和R6分别独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；和/或，当R5和R6分别独立地为环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当R5和R6分别独立地为烯基时，所述的烯基为C2-4的烯基；和/或，当R5和R6分别独立地为炔基时，所述的炔基为C2-4的炔基；和/或，当R5和R6分别独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R5和R6与其所连接的碳原子一起形成环烷基时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当所述的R5和R6与其所连接的碳原子一起形成杂环烷基时，所述的杂环烷基为杂原子为氧原子或硫原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R7为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被烷基所取代时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被环烷基所取代时，所述的环烷基为C3-6的环烷基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被烯基所取代时，所述的烯
\t基为C2-4的烯基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被炔基所取代时，所述的炔基为C2-4的炔基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基；和/或，当所述的R1、R2、R5、R6、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基、R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂环基、R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂环基被芳基所取代时，所述的芳基为C6-10的芳基；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被烷基所取代时，所述的烷基为C1-4的烷基；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被芳基所取代时，所述的芳基为C6-10的芳基；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被卤素取代的芳基所取代时，所述的卤素取代的芳基为2，6-二氯苯基；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被苯环上被卤素所取代的苄基所取代时，所述的卤素取代的苄基为2，6-二氯苄基；和/或，当所述的R3中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基被苯环上被卤素取代的苯甲酰基所取代时，所述的苯环上被卤素取代的苯甲酰基为2，6-二氯苯甲酰基；和/或，当所述的R4中所述的氨基、所述的羟基、所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的芳基或所述的杂芳基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，张农，孙庆瑞，吴添智，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31