肿瘤易感62基因及其应用制造技术

本发明专利技术涉及肿瘤易感62基因及其应用，所述肿瘤易感62基因包括PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET，通过检测这些基因可用于评估肿瘤易感性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肿瘤易感62基因及其应用，具体涉及检测62个肿瘤易感基因的检测剂在制备用于预测肿瘤易感性的检测系统中的应用，还涉及一种用于评估肿瘤易感性的检测系统，通过检测与亚洲人群肿瘤易感性相关的62个基因评估肿瘤易感性。
技术介绍
肿瘤是全球影响人类健康的重要疾病。随着人口老龄化以及环境污染等危险因素的影响，肿瘤发病率还在呈上升趋势。肿瘤易感基因是指胚系突变可以增加肿瘤发病风险的基因。在乳腺癌、消化道肿瘤等癌种中，部分病例具有家族聚集现象，且被证实其肿瘤发生与特定的易感基因相关。目前，有上百种易感基因被发现与家族性/遗传性肿瘤的发生相关。例如，BRCA1和BRCA2基因是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的易感基因。CDH1基因是遗传性弥漫性胃癌的易感基因。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是Lynch综合征的易感基因。一方面，由于一种易感基因可以增加多种肿瘤的发病风险，而同一肿瘤也可以由多种易感基因的致病突变导致。单纯的一个基因突变位点或一个基因的全编码区序列检测已经不能有效解释肿瘤发生的多样性。另一方面，研究发现某些易感基因可以作为指导临床治疗、判断疗效的分子标志物。例如，BRCA1突变的乳腺癌使用铂类等化疗药物，相比于紫杉类等化疗药物疗效更佳(Byrski,T.et al.J Clin Oncol 28,375-9(2010)；Arun,B.et al.J Clin Oncol 29,3739-46(2011))。研究还表明，针对BRCA1/2基因所参与的DNA修复通路缺陷的靶向药物，对BRCA1/2基因突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤有效(Kaufman,B.et al.J Clin Oncol(2014)；Tutt,A.et al.Lancet 376,235-44(2010))。因此对高危人群检测肿瘤易感基因，筛选确定易感个体，将有助于肿瘤的发病风险预测、早期诊断与预防、个体化治疗和靶向药物开发。当一个个体的个人史或家族史提示某种单基因遗传性肿瘤的可能性时，现有的处理方式是进行该种特定基因的检测。目前基因检测的金标准是一代测序。以遗传性弥漫性胃癌为例，该种疾病主要是由CDH1基因的致病突变导致的。NCCN、美国胃肠病学会等针对遗传性弥漫性胃癌都出台相应的CDH1基因检测标准。当多个基因的异常都可以导致某一遗传性肿瘤的发生，多基因检测将更加经济有效。例如，BRCA1和BRCA2虽然是家族性/遗传性乳腺癌主要的两个易感基因，但是PALB2、TP53、PTEN、STK11和CDH1等也证实是高度增加乳腺癌发病风险的易感基因。有资料显示与用一代测序单纯检测BRCA1/2两个基因相比，多基因检测可以发现40-50％更多的致病基因携带者。此外，一个个体或家族中可能罹患多种类型的肿瘤，这种情况可以提示与多种肿瘤易感基因相关。故多基因检测可以快速有效地进行筛查所有相关易感基因。欧美国家的一些公司和实验室也开展了有关肿瘤易感基因的多基因检测。截至2014年四月，在美国至少有7家临床实验室开展了不同肿瘤易感基因组合的多基因检测。目前市场上提供的不同肿瘤易感基因组合的多基因检测主要基于报道的结果主要集中在乳腺癌等肿瘤。以2015年发表在JAMA oncology上的研究为例，使用了Invitae公司和Myriad Genetics公司生产的29和25个多基因检测。在1046例无BRCA1/2突变的检测人群中，其他易感基因的致病突变频率为3.8％。然而，目前几乎所有肿瘤易感基因最初都是在欧洲血统的人群中确定的，缺乏亚洲人群特别是中国人群中的研究数据。亚洲人特别是中国汉族人和欧洲人之间的环境暴露和遗传背景的差异巨大。流行病学资料显示中国人群肿瘤的疾病特征与国外不同。最新的统计资料显示中国人群的肿瘤发病率和肿瘤死亡率分别为250.28/100000，156.83/100000。与国外相比，胃癌等上消化道肿瘤在中国更常见且死亡率也很高，而肺癌、乳腺癌和结肠癌的发病率还在持续上升。易感基因的突变频率和特征性位点也因种族而异。北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室前期大量研究资料也证实中国家族性乳腺癌有与国外不同的遗传图谱特征：报道了中国家族性乳腺癌BRCA1/2的突变率为12.8％，其中51.4％的突变类型是在中国人群新发现的，而且与国外不同，BRCA2的突变率要高于BRCA1；近期也发布了目前全球最大的三阴性乳腺癌BRCA1的研究数据，在早发性三阴乳腺癌人群BRCA1的突变频率为10.5％，且BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者可以从蒽环类新辅助化疗药物受益，提示在三阴性乳腺癌人群检测BRCA1的必要性。除此之外，乳腺中心实验室也评估了CHEK2等其他中低度易感基因在中国人群的突变情况，发现了CHEK2在中国乳腺癌人群的一个高频突变p.H371Y,还发现了一个新的乳腺癌易感基因RECQL。因此，有必要设计筛查针对亚洲人特别是中国人群的肿瘤易感基因，将有助于对这类人群进行肿瘤预防、新药开发、诊断和个体化治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于设计筛查一组针对亚洲人特别是中国人群的肿瘤易感基因，以为这类人群的肿瘤预防、新药开发、诊断和个体化治疗提供帮助。本专利技术的另一目的在于提供一种肿瘤易感基因检测剂组合物，以用于检测所述肿瘤易感基因突变情况。本专利技术的另一目的在于提供针对所述肿瘤易感基因的检测剂在制备用于评估个体肿瘤易感性的检测系统(检测装置)应用。所述的肿瘤易感性即指肿瘤发病风险。本专利技术的另一目的在于提供一种用于评估个体肿瘤易感性的检测系统，根据肿瘤易感基因检测情况评估(预测)个体肿瘤发病风险，能够很好的识别肿瘤的高危人群，从而针对性的进行干预，达到延缓和预防肿瘤发生的目的。本专利技术的另一目的在于提供一种评估个体肿瘤易感性的方法，根据检测肿瘤易感基因突变情况确定突变携带者，从而利于制定肿瘤个体化治疗方案，针对性进行治疗，达到提高治疗效果目的。本案专利技术人通过大量的研究与实际检测试验，确定了一组与亚洲人特别是中国汉族人相关的肿瘤易感基因，其包括以下62个肿瘤易感基因：PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET。上述肿瘤易感基因是在大量研究资料与实际检测试验、统计分析的基础上得出的。根据本专利技术的具体实施方案，通过检测个体携带所述62个肿瘤易感基因的基因突变情况，可用于评估(预测)个体肿瘤发病风险。易感基因的致病性突变将增加个体罹患相应肿瘤的发病风险。在本专利技术的一具体实施方案中，利用二代测序本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组肿瘤易感基因，其包括：PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET。

【技术特征摘要】
1.一组肿瘤易感基因，其包括：PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET。2.一种肿瘤易感基因检测剂组合物，其包括用于检测权利要求1所述肿瘤易感基因突变情况的试剂材料。3.针对权利要求1所述肿瘤易感基因的检测剂在制备用于评估个体肿瘤易感性的检测系统中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述个体为亚洲人，优选为中国汉族人。5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述检测剂为基于直接测序法、或基于杂交的方法进行基因突变情况检测所用到的试剂材料。6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述进行基因突变情况检测包括检测所述基因全编码区及剪切位点上下游各100bp区域内序列的突变情况。7.一种用于评估个体肿瘤易感性的检测系统，该检测系统包括检测单元以及数据分析单元，其中：所述检测单元是用于检测待测个体携带62个肿瘤易感基因(...

【专利技术属性】
技术研发人员：解云涛，孙洁，张娟，
申请(专利权)人：北京肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：北京;11