咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用。该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐具有如下通式(1)，该通式(1)中，R1选自于‑CHO、‑M1OH、‑OM2、‑CH2‑NH‑M3、‑COOM2或‑O‑CH2‑NH‑M3，且M1为低级亚烷基、M2为低级烷基、M3为与‑NH‑形成五元或六元环的烃基；R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。本发明专利技术提供的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐水溶解度较好，作为小分子的微管蛋白抑制剂不仅具有抗微管作用，还具有优异的体内抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分子量小，合成简单且毒副作用小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用，属于医药

技术介绍
随着肿瘤生物学研究的飞速发展以及科学家对肿瘤致病机制认识的不断深入，新的抗肿瘤治疗靶点和具有新型作用机制的抗肿瘤药物日益成为研发的热点。这些新型的抗肿瘤药物，如化疗增敏剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、受体拮抗剂等，利用肿瘤生长和转移过程中的生物学特性，选择性的抑制肿瘤细胞生长和转移过程，可以在一定程度上克服细胞毒性药物在治疗实体瘤方面的局限性，从而在肿瘤治疗中显示出广泛的应用前景。肿瘤细胞具有快速增殖能力，通过有丝分裂来维持细胞的形态、功能和增殖，若阻断有丝分裂的过程即可导致肿瘤细胞增值受阻，基于微管在有丝分裂过程中发挥的重要作用，以微管为靶点的抗肿瘤药物成为研究的热点。微管(Microtubule,MT)是由微管蛋白(Tubulin)装配而成的长丝管状结构，广泛存在于真核细胞中，呈网状和束状分布。微管与其他蛋白共同组装成纺锤体、基粒、中心粒、纤毛、鞭毛、轴突和神经管等结构，在维持细胞形态、细胞增殖、物质运输及信号转导等方面扮演着重要角色，是抗肿瘤药物重要靶点之一。微管蛋白由分别含有455个氨基酸的α亚基和450个氨基酸的β亚基组成，分子量约为110-kDa。α亚基和β亚基上分别有一个三磷酸鸟苷(GTP)的结合位点，其中，结合在α亚基上的GTP不发生水解，只有结合在β亚基上的GTP在装配过程中水解为二磷酸鸟苷(GDP)，为装配提供能量的同时也控制着聚集方向。微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白的特殊位点相结合，抑制微管的聚合或解聚，使肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体难以形成，细胞周期阻断在M期，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡。按其与微管蛋白的结合位点不同大致分为三类：紫杉醇位点抑制剂、长春新碱位点抑制剂和秋水仙碱位点抑制剂。目前，紫杉醇和长春碱类抗肿瘤药物在癌症治疗方面占据了重要地位，但也存在以下弊端：作为一种大的天然产物，其合成的难度很大，生物利用度差，有毒副作用，特别是多重耐药的糖蛋白(P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重的挑战，在某种程度上限制了紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。因此，合成新型的具有良好药理学性质的、对各类肿瘤细胞有效的小分子微管蛋白抑制剂是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其作为小分子的微管蛋白抑制剂不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分子量小，合成简单且毒副作用小。本专利技术还提供了制备该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的方法。本专利技术还提供了含有该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术还提供了该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为抗肿瘤药物的应用，其可以作为微管蛋白抑制剂，尤其是治疗实体肿瘤中的应用，包括与其它抗肿瘤的化疗药物和放疗等的联合应用。本专利技术首先提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其具有如下通式(1)：其中，R1选自于-CHO、-M1OH、-OM2、-CH2-NH-M3、-COOM2或-O-CH2-NH-M3，且M1为低级亚烷基、M2为低级烷基、M3为与-NH-形成五元或六元环的烃基；R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。本专利技术中所述的“低级烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基或环烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。上述具有通式(1)的化合物中例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基等。所述的“低级亚烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的亚烷基或亚环烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚环丁基、亚戊基、亚异戊基、亚环戊基、亚己基、亚异己基、亚环己基等。上述具有通式(1)的化合物中例如可为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等。“低级烷氧基”指碳原子数为1-6个的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。上述具有通式(1)的化合物中例如可为甲氧基、乙氧基或丙氧基等“酰胺基”可以是甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、异丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。所述R2为氢或低级烷基。上述具有通式(1)的化合物中，M3与-NH-形成的五元或六元环为吗啉环、哌嗪环、哌啶环或吡咯环。上述具有通式(1)的化合物中，R1可以为6位或7位的取代基，例如R1可以为位于咔唑环的6位或7位的醛基、苄醇基、低级烷氧基羰基、吗啉基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基、哌嗪基低级亚烷基、吡咯基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基、吡咯基低级烷氧基、哌嗪基低级烷氧基、吡咯基哌啶基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基。上述具有通式(1)的具体化合物中，R2可以为氢或低级烷基，例如R2是氢、甲基、乙基等。本专利技术咔唑磺酰胺衍生物，其非限定性的示例有：N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(13c)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(13e)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(13h)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧羰基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(13i)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(13k)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14a)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14b)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-((N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14c)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-((N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14d)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14e)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14f)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(14g)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-氯乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(15a)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(15b)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(15c)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(15d)；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯-1-基)-乙氧基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺(15e)；N-(2,6-二甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式(1)：其中，R1选自于‑CHO、‑M1OH、‑OM2、‑CH2‑NH‑M3、‑COOM2或‑O‑CH2‑NH‑M3，且M1为低级亚烷基、M2为低级烷基、M3为与‑NH‑形成五元或六元环的烃基；R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。

【技术特征摘要】
1.一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，具有如下通式(1)：其中，R1选自于-CHO、-M1OH、-OM2、-CH2-NH-M3、-COOM2或-O-CH2-NH-M3，且M1为低级亚烷基、M2为低级烷基、M3为与-NH-形成五元或六元环的烃基；R2选自于氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、羟基、巯基、酯基、酰基或酰胺基。2.根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述M3与-NH-形成的五元或六元环为吗啉环、哌嗪环、哌啶环或吡咯环。3.根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R1为6位或7位的取代基。4.根据权利要求1或3所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R1选自醛基、苄醇基、低级烷氧基羰基、吗啉基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基、哌嗪基低级亚烷基、吡咯基低级亚烷基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基、吡咯基低级烷氧基、哌嗪基低级烷氧基、吡咯基哌啶基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、N-低级烷基哌嗪基低级烷氧基。5.根据权利要求2或3所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述R2为氢、甲基或乙基。6.根据权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其特征在于，所述咔唑磺酰胺衍生物选自于：N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-醛基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧羰基-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-苄醇-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰 胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-吗啉基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-((N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-((N-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基亚甲基)-9-甲基-3-咔唑磺酰胺；N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯-1-基亚甲基)-9-甲基-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡来兴，孙连奇，武燕彬，刘永华，陈晓芳，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11