一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，属于抗过敏药物的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇式（式II）为起始原料与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应得到化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）；在酸性条件下脱除式（III）化合物的保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶式（IV）；式（IV）化合物与4‑卤丁酰胺再经亲核取代反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺（式V），最后式（V）化合物的酰胺基团水解得到目标产物抗过敏药物贝他斯汀。本发明专利技术的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗过敏药物的合成
，具体涉及一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法。
技术介绍
贝他斯汀是日本Ube Industries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市，商品名Talion。贝他斯汀是组胺H1受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏性炎症。申请号为CN97181039.7的专利公开了一种光学活性的哌啶化合物的酸加成盐和其制备方法，该方法首先通过拆分得到(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，然后胺基与卤代丁酸酯反应生成哌啶丁酸酯衍生物，最后酯基水解得到目标产物。。公开号为WO2008153289A2的专利公布了另一种制备手性药物贝他斯汀的新路线，该方法以外消旋的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶为起始原料，与4-卤代丁酸薄荷酯反应形成4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸薄荷酯，再经手性拆分得到光学纯的贝他斯汀薄荷醇酯4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸薄荷酯，最后在碱性条件下水解得到目标产物贝他斯汀。。然而上述方法存在操作繁琐或成本较高的缺点，难以规模化制备。因此，有必要设计一种适合规模化制备抗过敏药物贝他斯汀的方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种高效的适合工业化生产的光学纯抗过敏药物贝他斯汀的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇为起始原料，在强碱存在下与N-叔丁氧羰基-4卤哌啶反应生成化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N-叔丁氧羰基-4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；（2）化合物(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；（3）将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶加入4-卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中4-卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；（4）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。进一步优选，步骤（1）的具体过程为：将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中并在搅拌的条件下分批加入氢化钠或乙醇钠进行反应，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，再将反应产物滴加到N-叔丁氧羰基-4卤哌啶溶液中，反应结束后将反应溶液滴加到饱和氯化铵溶液中，经有机溶剂萃取后蒸干得到化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。进一步优选，步骤（2）的具体过程为：将化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于二氯甲烷中，再加入三氟醋酸或盐酸，室温搅拌反应至原料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烷溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应溶液至碱性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。进一步优选，步骤（3）的具体过程为：将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，加入碱性溶液并搅拌均匀，滴加4-卤丁酰铵后于室温搅拌反应至原料消失，将反应溶液浓缩并加入水，再用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取，水相用氢氧化钠溶液调节溶液为碱性，有机溶剂萃取后蒸干后得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。进一步优选，步骤（4）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。本专利技术所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇与强碱反应得到化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇钠，再与4-(4-卤哌啶)-丁酰胺反应制得化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，4-(4-卤哌啶)-丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘；（2）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。进一步优选，步骤（1）的具体过程为：在氮气保护下将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，冷却至0℃搅拌的条件下加入强碱，反应至无气体产生加入4-(4-卤哌啶)-丁酰胺溶于对应有机溶剂的溶液，升温至40℃反应8h，冷却至0℃加入氯化铵水溶液，用乙酸乙萃取后蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。进一步优选，步骤（2）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。本专利技术的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇式（式II）21.9g（0.1mol）溶于160mL四氢呋喃中，搅拌下分批加入质量分数为60%的氢化钠41g（0.1mol），搅拌2小时至无气泡冒出，冰浴冷却下将反应液滴加入滴入N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶26.4g（0.1mol）溶液中，滴加完毕后搅拌下逐渐升温至室温反应5小时，将反应溶液加入200mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，反应溶液用300mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，母液旋蒸至干得到产物34.3g，产物无需纯化直接进行下步反应，收率85%。实施例2(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇为起始原料，在强碱存在下与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应生成化合物((S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；（2）化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；（3）将(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶加入4‑卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺，其中4‑卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；（4）化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

【技术特征摘要】
1.一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇为起始原料，在强碱存在下与N-叔丁氧羰基-4卤哌啶反应生成化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N-叔丁氧羰基-4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；（2）化合物(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；（3）将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶加入4-卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中4-卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；（4）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。2.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体过程为：将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中并在搅拌的条件下分批加入氢化钠或乙醇钠进行反应，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环中的一种或多种，再将反应产物滴加到N-叔丁氧羰基-4卤哌啶溶液中，反应结束后将反应溶液滴加到饱和氯化铵溶液中，经有机溶剂萃取后蒸干得到化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。3.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（2）的具体过程为：将化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于二氯甲烷中，再加入三氟醋酸或盐酸，室温搅拌反应至原料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烷溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应溶液至碱性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。4.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）的具体过程为：将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨守宁，杨嬅嬿，李伟，杨林，余绍宁，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41