本发明专利技术公开一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，将Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺醇溶剂滴加到上述溶剂中，２０～５０℃反应１０～３０ｈ，常规处理得Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－（４－环丙氧羰基苯基）－２－甲基丙酰胺；将其加到无机酸中，６０～１００℃反应２０～３０ｈ，常规处理、乙醇结晶得２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸；将其加到通ＨＣｌ气体的醇溶剂中，常规处理得２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯，以下采用常规技术得本发明专利技术目标产物。本发明专利技术具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒 性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作 用快、疗效高、毒副作用小的优点。非索非那定盐酸盐化学名4-丁 基]-a,， a-二甲基苯乙酸盐酸盐；化学结构式美国专利US4254129公开了以a， a—二甲基苯乙酸为原料合成非索非那定盐酸盐 的方法，该方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯与4一氯丁酰氯进行傅一克酰基化反应时 会生成2—一2—甲基丙酸乙酯和2 — 一2—甲基丙酸乙酯两种产物，且其中2—一2—甲基丙酸 乙酯的含量达15%以上，其也能与4一哌啶二苯基甲醇反应，所生成的产物经历还原、 水解、成盐三个步骤后形成难以分离的间位非索非那定杂质，分离该杂质导致非索非那 定盐酸盐生产成本大大增加。申请号为2004CH00206的印度专利申请文件和公开号为US2002007068 (Al)的美 国专利申请文件公开了从2 — 一2—甲基丙酸乙酯和2 — 一2—甲基丙酸乙酯混合物中分离出2—一2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2 — 一2—甲基丙酸乙 酯与4 —哌啶二苯基甲醇縮合后再经历还原、水解、成盐三个步骤可制得非索非那定盐 酸盐。由于上述公开文件中2 — 一2—甲基丙酸乙酯的拆分效 率低，产率分别只有40%和28%，所以上述方法生产的非索非那定盐酸盐产率按a， a一二甲基苯乙酸计分别仅有26%和18%。公开号为WO2005019175A1的专利申请文件，公开以a， a—二甲基苯乙酸为原料 合成非索非那定盐酸盐的方法中，虽然避免了间位非索非那定的生成，但整条路线需经 历酯化、还原、醇羟基的保护、酰基化、环丙垸化、氧化、縮合、水解等步骤，不仅反 应步骤多，总产率仅有20%，而且路线中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。彭卡等公开的方法与公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开的方法类似， 在氧化步骤中采用五水合三氯化钌作催化剂，用高碘酸钠氧化伯醇到羧酸，该方法虽然 避免了高锰酸钾的使用，但五水合三氯化钌价格昂贵，增加了生产成本；另外，还原步 骤中氢化铝锂的使用不仅增加了生产成本，而且增加了操作的危险性，使该方法不适于 工业化生产。吕彬华等公开 了以a, a—二甲基苯乙酸为原料通过酰胺来制备非索非那定盐酸盐的方法，如下图所该方法中酰化反应所得产物无法提纯，产物中的杂质能与4一哌啶二苯基甲醇反应， 不仅降低了后一步縮合反应产物的纯度和产率，而且增加了最终产物非索非那定盐酸盐 的生产成本。另外，水解步骤中酰胺的水解产率只有85%左右，未水解的酰胺难以从产 物中分离，导致最终产物非索非那定盐酸盐纯度不高，含有酰胺杂质。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，无间位异 构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法。 本专利技术所述非索非那定盐酸盐的合成路线如下图所示网 (ix)其中，R为甲基、乙基或2-乙基己基。上述合成路线中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2--2-甲基丙酰 胺采用现有技术制备，然后本专利技术再以^甲基-^甲氧基-2--2-甲基丙酰胺(m)为起始原料开始制备。为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤如下(1) 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2 3.4mol/L;(2) 将^甲基-^甲氧基-2--2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中， 搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2--2-甲基丙酰胺在该醇溶剂 中的摩尔浓度为lmol/L;(3) 然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢 氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯萄-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6 10:l;(4) 然后在反应温度为20 5(TC下搅拌反应10 30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂， 向残留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲垸后得N-甲基-N-甲氧 基_2_ (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5) 将步骤(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比为2 8:1,在反应温度为60。C 10(TC下反应20 30 小时后反应混合物用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结 晶得产物2—一2—甲基丙酸；(6) 向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(5)所得的2— 一2—甲基丙酸，无水醇溶剂、2 — 一2—甲基丙酸酯；(7) 将步骤(6)所得的2 — 一2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2 —一2—甲基丙酸酯与4一哌啶二 苯基甲醇的摩尔比为1.1:1， 4一呢啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为0.30mol/L，然 后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为 75:50:1，水与甲苯的体积比为1:15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除 掉甲苯后得产物4一{4一一l一氧代丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯；(8) 将步骤(7)所得的4一{4一一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4一{4一一l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.4mol/L， 60 。C下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4一{4一_ l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3:1，反应8小时后加入水和氯 仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4一{4一一1一羟基丁酰基}一01， a—二甲基苯乙酸酯；(9) 将步骤(8)所得的4一{4一一l一羟 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一{4一一l一羟基丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.6mol/L，加入 氢氧化钠和水，氢氧化钠与4一{4一一l一羟基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为20:1，水与乙醇的体积比为1:1，回流反 应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH-6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后 得产物4一(4一一l一羟基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸；(10)将步骤(9)所得的4一{4一一l一羟 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一{4一一l一羟基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸的摩尔浓度为lmol/L， (TC下用 5mol/L的盐酸调节PH-2.5，过滤，往滤液中加入(TC的水，水与甲醇的体积比为3:1， 过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0'C下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得最 终目标产物4--a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐， 即本专利技术的非索非那定盐酸盐。上述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们组成的混合物。上述步骤(4)中的反应温度为3(TC。上述步骤(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法，其特征在于：制备步骤如下： （１）将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为２～３．４ｍｏｌ／Ｌ； （２）将Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４ －氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为１ｍｏｌ／Ｌ； （３）然后将步骤（２）所得混合物滴加到步骤（１）所得混合物中 ，其中碱金属氢氧化物与Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺的摩尔比为６～１０∶１； （４）然后在反应温度为２０～５０℃下搅拌反应１０～３０小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取， 干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－（４－环丙氧羰基苯基）－２－甲基丙酰胺； （５）将步骤（４）所得的Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－（４－环丙氧羰基苯基）－２－甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－ （４－环丙氧羰基苯基）－２－甲基丙酰胺的重量比为２～８∶１，在反应温度为６０℃～１００℃下反应２０～３０小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸； （６）向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤（５）所得的２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸，无水醇溶剂、２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为１２∶１．５∶１，６０℃下反应３小时后 除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯； （７）将步骤（６）所得的２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯和４－哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，２－［４－（４ －氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯与４－哌啶二苯基甲醇的摩尔比为１．１∶１，４－哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为０．３０ｍｏｌ／Ｌ，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为７５∶５０∶１，水与甲苯的体积比为１∶１５，加完后混合物回流反应３６小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：骆成才，郑志利，张华星，杨志杰，柴胜利，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]
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